Een fase 1, open-label, multiple-ascending dose studie van de veiligheid en verdraagbaarheid van CTX-10726

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar of ouder.
2. Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van lokaal gevorderde, niet-resectabele of gemetastaseerde ziekte die recidiverend/refractair is voor standaardtherapie of waarvoor geen effectieve standaardtherapie beschikbaar is, waaronder:

2a: Niercelcarcinoom (RCC)

• Histologisch bevestigde diagnose van niercelcarcinoom (met heldercellige component) met gevorderde of gemetastaseerde ziekte die niet geschikt is voor genezing door chirurgie of andere middelen.
• Patiënten die zijn geprogresseerd na minimaal 2 doses van een programmed cell death 1 (PD-1)/programmed cell death ligand 1 (PDL1)-behandeling.
• Patiënten moeten ten minste één regime hebben ontvangen dat een tyrosinekinaseremmer (TKI) omvat.

• Patiënten die immunomodulerende geneesmiddelen (thymosine, interferon, interleukine, etc.) binnen 2 weken voor de eerste dosis hebben ontvangen of een grote chirurgische behandeling binnen 3 weken voor de eerste dosis hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.

  2b: Hepatocellulair carcinoom (HCC)

• Patiënten die zijn geprogresseerd na minimaal 2 doses van een PD-1/PDL1-behandeling.
• Patiënt moet een van de volgende regimes hebben ontvangen: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab of atezolizumab+bevacizumab.
• Leverfunctie: Child-Pugh A en Child-Pugh B7.

• Ontvangst van lokale leverbehandeling meer dan 4 weken voor de eerste dosis is toegestaan.

  2c. Gastro-oesofageale kanker (GC)

• Patiënten die zijn geprogresseerd na minimaal 2 doses van een PD-1/PDL1-behandeling.

• Patiënten moeten eerder behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie hebben ontvangen.

  2d: Endometriumcarcinoom (EC)

• Patiënten moeten ten minste 1 cyclus van op platina gebaseerde chemotherapie hebben ontvangen.
• Patiënten met nieuw gediagnosticeerd gevorderd endometriumcarcinoom die persisterende laesie(s) hebben na standaardbehandeling met chirurgie en chemotherapie ± radiotherapie.

• Patiënten met MSI-hoog of deficient DNA mismatch repair (dMMR) tumoren die zijn geprogresseerd na minimaal 2 doses van een PD-1/PDL1-behandeling.

  3. Patiënten moeten meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1. Tumorsites die als meetbaar worden beschouwd, mogen geen eerdere bestraling hebben ontvangen.

  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.

  5. Adequate orgaanfunctie, waaronder:

• Beenmergfunctie gedefinieerd door absolute neutrofielen (ANC) van ≥ 1,5×10⁹/L, trombocytenaantal van ≥ 100,0×10⁹/L en hemoglobine van ≥ 9,0 g/dL (met of zonder transfusie).
• Leverfunctie gedefinieerd als serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (of ≤ 5 × ULN bij patiënten met levermetastasen).
• Nierfunctie gedefinieerd als creatineklaring ≥ 30 mL/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking.

• Hartfunctie met linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

  6. Vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn (of een monogame partner hebben die chirurgisch steriel is) of ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn of zich ertoe verbinden 2 acceptabele vormen van anticonceptie te gebruiken (gedefinieerd als het gebruik van een spiraaltje, een barrièremethode met zaaddodend middel, condooms, elke vorm van hormonale anticonceptiva) of onthouding gedurende de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Mannelijke patiënten moeten steriel zijn (biologisch of chirurgisch) of zich ertoe verbinden een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken (condooms met zaaddodend middel) gedurende de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

  7. Vrouwelijke patiënten die vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zijn, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening binnen 7 dagen na dosering met CTX-10726.

  8. Eerdere antikankertherapie > 28 dagen (of 2 halfwaardetijden voor eiwitten, afhankelijk van wat langer is), radiotherapie > 7 dagen (gelijktijdige lokale palliatieve radiotherapie is toegestaan tijdens CTX-10726-behandeling), therapeutische chirurgische interventie > 21 dagen, bloedtransfusie > 14 dagen, of biopsie of kleine chirurgie (exclusief plaatsing van vasculaire toegangsapparaten) > 7 dagen voor de eerste dosis CTX-10726.

  9. Resolutie van alle eerdere toxiciteiten van antikankertherapie ≤ Graad 2.

  10. In staat om protocolvereisten te begrijpen en na te komen

  11. Ondertekend en gedateerd informed consent form (ICF) goedgekeurd door de ethische commissie (IRB) voordat enige protocolgerichte screeningsprocedures worden uitgevoerd.

Exclusiecriteria:

1. Ontwikkeling van klinisch significante bijwerking op PD-1 of PD-L1-therapie, inclusief immuungerelateerde bijwerkingen, die leidde tot stopzetting van de behandeling.
2. Eerdere orgaantransplantatie.
3. Geschiedenis van arteriële of veneuze trombose of beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voor de eerste dosis.
4. Geschiedenis van andere neoplasma's binnen 3 jaar voor screening, behalve basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervixcarcinoom in situ dat succesvol is geopereerd.
5. Bekende, symptomatische metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en de hersenen.
6. Een pleurale, abdominale of pericardiale effusie die klinisch symptomatisch is of herhaaldelijk management vereist (punctie of drainage, etc.).
7. Beeldvorming bij screening die toont dat de tumor belangrijke bloedvaten omringt of duidelijke necrose en holtes heeft, en de onderzoekers van oordeel zijn dat dit een bloedingrisico kan veroorzaken.
8. Aanwezigheid van ernstige, niet-genezen of open wonden, actieve ulcera of onbehandelde fracturen op het moment van screening.
9. Een geschiedenis van significante bloedingneiging of ernstige stollingsstoornis.
10. Huidige therapeutische dosis van antistollingsmiddel of trombolytisch geneesmiddel binnen 14 dagen voor de eerste dosis. Opmerking: profylactisch gebruik van laagmoleculair heparine is toegestaan.
11. Huidig of recent gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) binnen 14 dagen voor de eerste dosis.
12. Ongereguleerde diabetes mellitus (HbA1c >8%) onder standaardtherapie.
13. Aanwezigheid van slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [SBP]/diastolische bloeddruk [DBP]) >140/90 mmHg (bijv. patiënt met SBP/DBP > 140/90 mmHg ondanks optimale zorg inclusief optimalisatie van het antihypertensieve medicatieregime.
14. Zwangere of borstvoeding gevende WOCBP.

15. Patiënten met bewijs van actieve hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie. Patiënten met positieve HBsAg en/of detecteerbaar HBV-DNA komen alleen in aanmerking als adequaat gecontroleerd op antivirale therapie volgens institutionele normen en ook leverfunctie-geschiktheidscriteria worden voldaan. HCV-patiënten die een aanhoudende virale respons tonen of patiënten met immuniteit tegen HBV-infectie kunnen deelnemen.

    1. Hepatitis B-proefpersonen die aan de volgende criteria voldoen, komen ook in aanmerking voor inclusie: HBV-virale belasting moet < 1000 kopieën/ml (200 IE/ml) zijn vóór initiële dosering, en proefpersonen moeten antivirale HBV-therapie ontvangen om virale reactivatie te voorkomen gedurende de duur van de studiechemotherapiebehandeling. Voor proefpersonen met anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) en HBV-virale belasting (-) is profylactische antivirale HBV-therapie niet vereist, maar nauwlettende monitoring van virale reactivatie is vereist.
    2. HIV-geïnfecteerde proefpersonen die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor inclusie: HIV-RNA-niveaus onder de onderste detectiegrens.
16. Actief HCV-geïnfecteerde proefpersonen (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA-niveaus boven de onderste detectiegrens).
17. Patiënten die een verzwakt vaccin hebben ontvangen binnen 4 weken voor screening of van plan zijn een verzwakt vaccin te ontvangen tijdens de studieperiode.
18. Huidige of recente systemische therapie met immunosuppressiva binnen 7 dagen voor aanvang van CTX-10726-behandeling. Topische, intranasale, intraoculaire of geïnhaleerde corticosteroïden en fysiologische vervanging voor patiënten met bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan.
19. Actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen die chronische steroïden (d.w.z. > 10 mg/dag prednison of equivalent) of immunosuppressieve therapie vereisen. Patiënten met een eerdere geschiedenis van auto-immuunziekte kunnen in aanmerking komen na overleg met de medisch monitor.
20. Actieve of eerder gedocumenteerde idiopathische pulmonale fibrose of idiopathische pneumonie; huidige acute longziekte, interstitiële longziekte of pneumonie (behalve gelokaliseerde interstitiële pneumonie door radiotherapie-inductie), pulmonale fibrose, ernstige respiratoire distress, pulmonale insufficiëntie of continue zuurstoftoediening.
21. Andere medische aandoeningen die naar mening van de onderzoeker en/of sponsor medisch monitor de uitvoering en/of interpretatie van de huidige studie kunnen verstoren, waaronder: a. Congestief hartfalen (> New York Heart Association Klasse II), actieve coronaire hartziekte, niet-geëvalueerde nieuw ontstane angina binnen 3 maanden of instabiele angina (anginasymptomen in rust) of klinisch significante hartritmestoornissen. b. QTc-interval (gebruikmakend van Fridericia-correctieberekening) > 480 msec.