A CTX-10726 biztonságának és jól tolerálhatóságának egy fázis-1, nyílt címkés, többszörösen emelkedő dózisú vizsgálata

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy annál idősebb kor.
2. A betegeknek hisztológiailag vagy citológiailag igazolt diagnózissal kell rendelkezniük lokálisan előrehaladott, műtétileg nem eltávolítható vagy metastatikus betegségről, amely visszaeső/refrakter a standard terápiára, vagy amelyre nincs hatásos standard terápia, ideértve:

2a: Vesesejtes karcinóma (RCC)

• Hisztológiailag igazolt vesesejtes karcinóma diagnózis (tiszta sejtkomponenssel) előrehaladott vagy metastatikus betegséggel, amely nem gyógyítható műtétileg vagy más módon.
• Betegek, akik legalább 2 adag programozott sejthalál 1 (PD-1)/programozott sejthalál ligand 1 (PDL1) kezelés után progressziót mutattak.
• A betegeknek legalább egy tirozin-kináz gátlót (TKI) tartalmazó kezelésen kellett átesniük.

• Azok a betegek nem jogosultak, akik immunmoduláló szereket (timozin, interferon, interleukin stb.) kaptak az első adag előtt 2 héten belül, vagy jelentős sebészi kezelésen estek át az első adag előtt 3 héten belül.

  2b: Hepatocelluláris karcinóma (HCC)

• Betegek, akik legalább 2 adag PD-1/PDL1 kezelés után progressziót mutattak.
• A betegnek a következő kezelési protokollok egyikén kellett átesnie: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab vagy atezolizumab+bevacizumab.
• Májműködés: Child-Pugh A és Child-Pugh B7.

• Megengedett a máj lokális területi kezelésének átvétele az első adag előtt több mint 4 héttel.

  2c. Gastrooesophagealis carcinoma (GC)

• Betegek, akik legalább 2 adag PD-1/PDL1 kezelés után progressziót mutattak.

• A betegeknek korábban platina-alapú kemoterápián kellett átesniük.

  2d: Méhnyálkahártya carcinoma (EC)

• A betegeknek legalább 1 ciklus platina-alapú kemoterápián kellett átesniük.
• Újonnan diagnosztizált előrehaladott méhnyálkahártya carcinomás betegek, akiknek maradék elváltozásai vannak a standard sebészeti és kemoterápiás ± sugárkezelés után.

• MSI-magas vagy DNS-mismatch javítás hiányos (dMMR) tumorral rendelkező betegek, akik legalább 2 adag PD-1/PDL1 kezelés után progressziót mutattak.

  3. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint. A mérhetőnek tekintett tumorhelyek nem kaphattak korábbi sugárkezelést.

  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményi állapot 0-1.

  5. Megfelelő szervfunkció, ideértve:

• Csontvelő funkció, amelyet abszolút neutrofil (ANC) ≥ 1.5×10⁹/L, thrombocyta szám ≥ 100.0×10⁹/L és hemoglobin ≥ 9.0 g/dL határoz meg (transzfúzióval vagy anélkül).
• Májfunkció, amelyet szerum teljes bilirubin ≤ 1.5 × ULN, AST/ALT ≤ 2.5 × ULN (vagy ≤ 5 × ULN májmetasztázisos betegekben) határoz meg.
• Vesefunkció, amelyet kreatinin clearance ≥ 30 mL/perc Cockcroft-Gault egyenlet szerint határoz meg.

• Szívfunkció bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%-kal.

  6. Női betegeknek sebészi úton sterilnek kell lenniük (vagy monogám partnerüknek sebészi úton sterilnek kell lennie), vagy legalább 2 éve menopauszban kell lenniük, vagy el kell kötelezniük magukat 2 elfogadott fogamzásgátló forma (intrauterin eszköz, barrier módszer spermiciddel, óvszer, bármilyen hormonális fogamzásgátló) vagy tartózkodás használatára a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig. Férfi betegeknek sterilnek kell lenniük (biológiailag vagy sebészi úton), vagy el kell kötelezniük magukat megbízható fogamzásgátló módszer (óvszer spermiciddel) használatára a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig.

  7. Gyermekvállalásra képes női betegeknek (WOCBP) negatív szerum terhességi tesztet kell mutatniuk a szűrés során a CTX-10726 adagolásától számított 7 napon belül.

  8. Korábbi rákterápia > 28 nap (vagy fehérjék esetén 2 felezési idő, attól függően, melyik a hosszabb), sugárkezelés > 7 nap (egyidejű lokalizált palliatív sugárkezelés megengedett a CTX-10726 kezelés alatt), terápiás sebészi beavatkozás > 21 nap, vérátömlesztés > 14 nap, vagy biopszia vagy kisebb sebészeti beavatkozás (érhozamú eszközök elhelyezését kivéve) > 7 nappal a CTX-10726 első adagja előtt.

  9. Az összes korábbi rákterápiás toxicitás feloldódása ≤ 2. fokozat.

  10. Képes a protokollkövetelmények megértésére és betartására.

  11. Aláírt és dátummal ellátott intézményi felülvizsgáló bizottság (IRB) által jóváhagyott tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat (ICF) bármely protokollirányított szűrési eljárás végrehajtása előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Klinikailag jelentős mellékhatás kialakulása PD-1 vagy PD-L1 terápiára, ideértve az immun-összefüggésű mellékhatásokat, amely a kezelés megszakításához vezetett.
2. Korábbi szervátültetés.
3. Artériás vagy vénás thrombózis, stroke vagy átmeneti ischaemiás roham anamnézise az első adag előtt 6 hónapon belül.
4. Egyéb neoplasmiák anamnézise a szűrés előtt 3 éven belül, kivéve a bőr bazális sejtes carcinomáját, a bőr laphámsejtes carcinomáját vagy a sikeres sebészeti kezelésen átesett in situ méhnyakrákot.
5. Ismert, tüneteket okozó központi idegrendszeri (CNS) és agyi metastázis.
6. Klinikailag tüneteket okozó vagy ismételt kezelést (punctio vagy drenázs stb.) igénylő mell-, has- vagy szívburok folyadékgyülem.
7. A szűrés során készült képalkotás, amely azt mutatja, hogy a tumor fontos véredényeket vesz körül, vagy egyértelmű nekrózist és üregeket mutat, és a vizsgáló véleménye szerint vérzési kockázatot jelenthet.
8. Súlyos, nem gyógyult vagy nyitott sebek, aktív fekélyek vagy kezeletlen törések jelenléte a szűrés időpontjában.
9. Jelentős vérzési hajlam vagy súlyos koagulopátia anamnézise.
10. Jelenlegi terápiás dózisú antikoaguláns vagy thrombólitikus gyógyszer az első adag előtt 14 napon belül. Megjegyzés: a kis molekulasúlyú heparin profilaktikus használata megengedett.
11. Jelenlegi vagy közelmúltbeli aszpirin (> 325 mg/nap) vagy más nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) használata az első adag előtt 14 napon belül.
12. Nem kontrollált diabetes mellitus (HbA1c >8%) standard terápiával.
13. Rosszul kontrollált hypertonia jelenléte (szisztolés vérnyomás [SBP]/diastolés vérnyomás [DBP]) >140/90 Hgmm (pl. beteg SBP/DBP > 140/90 Hgmm értékkel a legjobb ellátás ellenére, ideértve az antihypertoniás gyógyszeres kezelés optimalizálását).
14. Terhes vagy szoptató WOCBP.

15. Aktív hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés bizonyítékával rendelkező betegek. Pozitív HBsAg és/vagy kimutatható HBV DNS-sel rendelkező betegek csak akkor jogosultak, ha antivirális terápiával megfelelően kontrolláltak az intézményi szabványok szerint, és a májfunkciós jogosultsági kritériumok is teljesülnek. Fennmaradó vírusos választ mutató HCV betegek vagy HBV fertőzésre immunitással rendelkező betegek regisztrálhatnak.

    1. Hepatitis B alanyok, akik megfelelnek a következő kritériumoknak, szintén jogosultak a bevételre: HBV vírusterhelésnek < 1000 másolat/ml (200 NE/ml) kell lennie a kezdeti adagolás előtt, és az alanyoknak anti-HBV terápiát kell kapniuk a vírus reaktiváció elkerülése érdekében a vizsgálati kemoterápiás gyógyszer kezelés időtartama alatt. Anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) és HBV vírusterhelés (-) alanyok esetén nem szükséges profilaktikus anti-HBV terápia, de szoros monitorozás szükséges a vírus reaktivációja szempontjából.
    2. HIV-fertőzött alanyok, akik megfelelnek a következő kritériumoknak, jogosultak a bevételre: HIV-RNA szint az érzékenységi határérték alatt.
16. Aktív HCV-fertőzött alanyok (HCV antitest pozitív és HCV-RNA szint az érzékenységi határérték felett).
17. Betegek, akik gyengített oltást kaptak a szűrés előtt 4 héten belül, vagy gyengített oltást terveznek a vizsgálati időszak alatt.
18. Jelenlegi vagy közelmúltbeli szisztémás immunszuppresszív szer kezelés a CTX-10726 kezelés megkezdése előtt 7 napon belül. Lokális, intranazális, intraokuláris vagy inhalált kortikoszteroidok és fiziológiás pótlás mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek számára megengedettek.
19. Aktív autoimmun betegség vagy orvosi állapotok, amelyek krónikus szteroid (azaz > 10 mg/nap prednizolon vagy egyenértékű) vagy immunszuppresszív terápiát igényelnek. Korábbi autoimmun betegség anamnézisével rendelkező betegek a medikális monitorral történő megbeszélés után lehetnek jogosultak.
20. Aktív vagy korábban dokumentált idiopathiás tüdőfibrózis vagy idiopathiás pneumonia; jelenlegi akut tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség vagy pneumonia (kivéve a sugárkezelés indukálta lokalizált intersticiális pneumoniát), tüdőfibrózis, súlyos légzési elégtelenség, tüdőelégtelenség vagy folyamatos oxigenizáció.
21. Egyéb orvosi állapotok, amelyek a Vizsgáló és/vagy Megbízó Medikális Monitor véleménye szerint zavarhatják a jelen vizsgálat lebonyolítását és/vagy értelmezését, ideértve: a. Kongesztív szívelégtelenség (> New York Heart Association II. osztály), aktív coronaria betegség, 3 hónapon belül fel nem értékelt új kezdetű angina pectoris vagy instabil angina (nyugalmi angina tünetek) vagy klinikailag jelentős szívritmuszavarok. b. QTc intervallum (Fridericia korrekciós számítás használatával) > 480 msec.