Fáze 1, otevřená, s více vzestupnými dávkami, studie bezpečnosti a snášenlivosti přípravku CTX-10726

Kritéria zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší.
2. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického onemocnění, které je recidivující/refrakterní k standardní léčbě nebo pro které není k dispozici účinná standardní léčba, včetně:

2a: Karcinom ledvinných buněk (RCC)

• Histologicky potvrzená diagnóza karcinomu ledvinných buněk (s čistobuněčnou složkou) s pokročilým nebo metastatickým onemocněním, které není vhodné k vyléčení chirurgickým nebo jiným zákrokem.
• Pacienti, kteří po minimálně 2 dávkách léčby programované buněčné smrti 1 (PD-1)/ligandu programované buněčné smrti 1 (PDL1) projevili progresi.
• Pacienti museli podstoupit alespoň jeden režim zahrnující inhibitor tyrozinkinázy (TKI).

• Pacienti, kteří dostávali imunomodulační léky (thymosin, interferon, interleukin atd.) do 2 týdnů před první dávkou nebo podstoupili významný chirurgický zákrok do 3 týdnů před první dávkou, nejsou způsobilí.

  2b: Hepatocelulární karcinom (HCC)

• Pacienti, kteří po minimálně 2 dávkách léčby PD-1/PDL1 projevili progresi.
• Pacient musel podstoupit jeden z následujících režimů: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab nebo atezolizumab+bevacizumab.
• Jaterní funkce: Child-Pugh A a Child-Pugh B7.

• Přijetí lokální léčby jater více než 4 týdny před první dávkou je povoleno.

  2c. Gastroezofageální karcinom (GC)

• Pacienti, kteří po minimálně 2 dávkách léčby PD-1/PDL1 projevili progresi.

• Pacienti museli podstoupit předchozí léčbu chemoterapií na bázi platiny.

  2d: Karcinom endometria (EC)

• Pacienti museli podstoupit alespoň 1 cyklus chemoterapie na bázi platiny.
• Pacienti s nově diagnostikovaným pokročilým karcinomem endometria, kteří mají perzistující lézi(e) po standardní léčbě chirurgickým zákrokem a chemoterapií ± radioterapií.

• Pacienti s nádory s vysokou MSI nebo deficitem opravy párování DNA (dMMR), kteří po minimálně 2 dávkách léčby PD-1/PDL1 projevili progresi.

  3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Nádorová ložiska považovaná za měřitelná nesmí být předtím ozářena.

  4. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  5. Přiměřená funkce orgánů včetně:

• Funkce kostní dřeně definovaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10⁹/l, počtem trombocytů ≥ 100,0×10⁹/l a hemoglobinem ≥ 9,0 g/dl (s transfuzí nebo bez ní).
• Jaterní funkce definovaná jako sérový celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami).
• Renální funkce definovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice.

• Srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

  6. Ženské pacientky musí být chirurgicky sterilní (nebo mít monogamního partnera, který je chirurgicky sterilní) nebo být alespoň 2 roky po menopauze, nebo se zavázat používat 2 přijatelné formy antikoncepce (definované jako použití nitroděložního tělíska, bariérové metody se spermicidem, kondomů, jakékoli formy hormonální antikoncepce) nebo abstinovat po dobu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Mužští pacienti musí být sterilní (biologicky nebo chirurgicky) nebo se zavázat používat spolehlivou metodu antikoncepce (kondomy se spermicidem) po dobu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

  7. Ženské pacientky, které jsou ženami v reprodukčním věku (WOCBP), musí mít negativní těhotenský test ze séra při screeningu do 7 dnů od podání CTX-10726.

  8. Předchozí protinádorová léčba > 28 dní (nebo 2 poločasy pro proteiny, podle toho, co je delší), radioterapie > 7 dní (během léčby CTX-10726 je povolena souběžná lokalizovaná paliativní radioterapie), terapeutický chirurgický zákrok > 21 dní, transfuze krve > 14 dní nebo biopsie nebo menší chirurgický zákrok (kromě zavedení cévních přístupových zařízení) > 7 dní před první dávkou CTX-10726.

  9. Vyřešení všech předchozí protinádorové léčby toxicity ≤ stupně 2.

  10. Schopnost porozumět a dodržovat požadavky protokolu.

  11. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas (ICF) schválený etickou komisí (IRB) před provedením jakýchkoli screeningových postupů směrovaných protokolem.

Vylučovací kritéria:

1. Vyvinutí klinicky významné nežádoucí reakce na terapii PD-1 nebo PD-L1, včetně imunitně zprostředkovaných nežádoucích reakcí, které vedly k ukončení léčby.
2. Předchozí transplantace orgánu.
3. Anamnéza arteriální nebo venózní trombózy, cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky do 6 měsíců před první dávkou.
4. Anamnéza jiných nádorů do 3 let před screeningem, kromě bazocelulárního karcinomu kůže, dlaždicobuněčného karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ, který byl úspěšně chirurgicky léčen.
5. Známé, symptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a mozku.
6. Pleuální, abdominální nebo perikardiální výpotek, který je klinicky symptomatický nebo vyžaduje opakovanou intervenci (punkce nebo drenáž apod.).
7. Zobrazování při screeningu ukazuje, že nádor obklopuje důležité krevní cévy nebo má zjevnou nekrózu a dutiny, a vyšetřovatelé usoudí, že by to mohlo způsobit riziko krvácení.
8. Přítomnost závažných, nezhojených nebo otevřených ran, aktivních vředů nebo neléčených zlomenin v době screeningu.
9. Anamnéza významné krvácivé tendence nebo závažné koagulopatie.
10. Aktuální terapeutická dávka antikoagulancií nebo trombolytik do 14 dnů od první dávky. Poznámka: profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu je povoleno.
11. Aktuální nebo nedávné užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) do 14 dnů od první dávky.
12. Nekontrolovaný diabetes mellitus (HbA1c >8 %) při standardní léčbě.
13. Přítomnost špatně kontrolované hypertenze (systolický krevní tlak [SBP]/diastolický krevní tlak [DBP]) >140/90 mmHg (např. pacient s SBP/DBP > 140/90 mmHg navzdory nejlepší péči včetně optimalizace antihypertenzního léčebného režimu).
14. Těhotné nebo kojící WOCBP.

15. Pacienti s důkazem aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV). Pacienti s pozitivním HBsAg a/nebo detekovatelnou HBV DNA jsou způsobilí pouze pokud jsou adekvátně kontrolováni na antivirové terapii podle institucionálních standardů a jsou splněna také kritéria jaterních funkcí. Pacienti s HCV vykazující trvalou virologickou odpověď nebo pacienti s imunitou proti infekci HBV se mohou zúčastnit.

    1. Subjekty s hepatitidou B, které splňují následující kritéria, jsou také způsobilé k zařazení: Virová nálož HBV musí být < 1000 kopií/ml (200 IU/ml) před zahájením léčby a subjekty by měly dostávat anti-HBV terapii, aby se zabránilo reaktivaci viru po celou dobu léčby studijním chemoterapeutickým lékem. U subjektů s anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) a HBV virovou náloží (-) není vyžadována profylaktická anti-HBV terapie, ale je nutný úzký monitoring reaktivace viru.
    2. HIV pozitivní subjekty, které splňují následující kritéria, jsou způsobilé k zařazení: Hladiny HIV-RNA pod dolní hranicí detekce.
16. Aktivně infikované subjekty HCV (HCV protilátky pozitivní a hladiny HCV-RNA nad dolní hranicí detekce).
17. Pacienti, kteří dostali atenuovanou vakcínu do 4 týdnů před screeningem nebo plánují dostat atenuovanou vakcínu během studie.
18. Aktuální nebo nedávná systémová terapie imunosupresivními látkami do 7 dnů před zahájením léčby CTX-10726. Lokální, intranazální, nitrooční nebo inhalační kortikosteroidy a fyziologická náhrada u pacientů s adrenální insuficiencí jsou povoleny.
19. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stavy vyžadující chronickou steroidní (tj. > 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent) nebo imunosupresivní terapii. Pacienti s předchozí anamnézou autoimunitního onemocnění mohou být způsobilí po konzultaci s lékařským monitorem.
20. Aktivní nebo dříve dokumentovaná idiopatická plicní fibróza nebo idiopatická pneumonie; aktuální akutní plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonie (kromě lokalizované intersticiální pneumonie indukované radioterapií), plicní fibróza, závažná respirační tíseň, plicní insuficience nebo kontinuální oxygenoterapie.
21. Další zdravotní stavy, které podle názoru vyšetřovatele a/nebo sponzorského lékařského monitora mohou interferovat s prováděním a/nebo interpretací současné studie, včetně: a. Kongestivní srdeční selhání (> New York Heart Association třídy II), aktivní ischemická choroba srdeční, nevyhodnocená nově vzniklá angina pectoris do 3 měsíců nebo nestabilní angina pectoris (anginózní příznaky v klidu) nebo klinicky významné srdeční arytmie. b. Interval QTc (použitím Fridericiovy korekce) > 480 ms.