Фаза 1, открытое, многоступенчатое исследование повышения доз по безопасности и переносимости CTX-10726

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше.
2. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз местно-распространенного неоперабельного или метастатического заболевания, рецидивирующего/рефрактерного к стандартной терапии или для которого не существует эффективной стандартной терапии, включая:

2a: Почечно-клеточная карцинома (ПКР)

• Гистологически подтвержденный диагноз почечно-клеточной карциномы (с светлоклеточным компонентом) с распространенным или метастатическим заболеванием, которое не поддается излечению хирургическим или другими методами.
• Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование после минимум 2 доз лечения ингибитором PD-1/PD-L1.
• Пациенты должны были получить как минимум одну схему лечения, включающую ингибитор тирозинкиназы (TKI).

• Пациенты, получавшие иммуномодулирующие препараты (тимозин, интерферон, интерлейкин и т.д.) в течение 2 недель до первой дозы или перенесшие серьезное хирургическое лечение в течение 3 недель до первой дозы, не подходят.

  2b: Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

• Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование после минимум 2 доз лечения ингибитором PD-1/PD-L1.
• Пациент должен был получить одну из следующих схем: ипилимумаб+ниволумаб, тремелимумаб+дурвалумаб или атезолизумаб+бевацизумаб.
• Функция печени: класс A и класс B7 по шкале Чайлд-Пью.

• Разрешается проведение локального лечения печени более чем за 4 недели до первой дозы.

  2c. Желудочно-пищеводный рак (ЖПР)

• Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование после минимум 2 доз лечения ингибитором PD-1/PD-L1.

• Пациенты должны были получить предшествующее лечение платиносодержащей химиотерапией.

  2d: Рак эндометрия (РЭ)

• Пациенты должны были получить как минимум 1 цикл платиносодержащей химиотерапии.
• Пациенты с впервые диагностированным распространенным раком эндометрия, у которых после стандартного лечения (хирургия и химиотерапия ± лучевая терапия) сохраняются очаги.

• Пациенты с опухолями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-high) или дефицитом репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR), у которых наблюдалось прогрессирование после минимум 2 доз лечения ингибитором PD-1/PD-L1.

  3. Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1. Опухолевые очаги, считающиеся измеримыми, не должны были подвергаться предшествующему облучению.

  4. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

  5. Адекватная функция органов, включая:

• Функцию костного мозга, определяемую абсолютным числом нейтрофилов (АНК) ≥ 1.5×10⁹/л, количеством тромбоцитов ≥ 100.0×10⁹/л и уровнем гемоглобина ≥ 9.0 г/дл (с переливанием крови или без).
• Функцию печени, определяемую как общий билирубин сыворотки ≤ 1.5 × ВГН, АСТ/АЛТ ≤ 2.5 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень).
• Функцию почек, определяемую как клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

• Функцию сердца с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

  6. Пациентки должны быть хирургически стерильны (или иметь моногамного партнера, который хирургически стерилен), либо находиться в постменопаузе не менее 2 лет, либо обязуются использовать 2 приемлемых метода контрацепции (определяемых как использование внутриматочной спирали, барьерного метода со спермицидом, презервативов, любой формы гормональных контрацептивов) или воздерживаться от половых контактов на протяжении исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Пациенты мужского пола должны быть стерильны (биологически или хирургически) или обязуются использовать надежный метод контрацепции (презервативы со спермицидом) на протяжении исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

  7. Пациентки детородного возраста (ЖДВ) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге в течение 7 дней до введения CTX-10726.

  8. Предшествующая противоопухолевая терапия > 28 дней (или 2 периода полувыведения для белковых препаратов, в зависимости от того, что дольше), лучевая терапия > 7 дней (сопутствующая локальная паллиативная лучевая терапия разрешена во время лечения CTX-10726), лечебное хирургическое вмешательство > 21 дня, переливание крови > 14 дней или биопсия или малая операция (за исключением установки сосудистых доступов) > 7 дней до первой дозы CTX-10726.

  9. Разрешение всех токсических эффектов от предшествующей противоопухолевой терапии до степени ≤ 2.

  10. Способность понимать и соблюдать требования протокола.

  11. Подписанная и датированная форма информированного согласия (ИС), одобренная этическим комитетом (ЭК), до проведения любых скрининговых процедур, предусмотренных протоколом.

Критерии исключения:

1. Развитие клинически значимой нежелательной реакции на терапию PD-1 или PD-L1, включая иммуно-опосредованные нежелательные реакции, которые привели к прекращению лечения.
2. Предшествующая трансплантация органов.
3. В анамнезе артериальный или венозный тромбоз, инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой дозы.
4. В анамнезе другие новообразования в течение 3 лет до скрининга, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ, которые были успешно прооперированы.
5. Известные, симптомные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и головной мозг.
6. Клинически симптомный плевральный, абдоминальный или перикардиальный выпот или требующий повторного вмешательства (пункция или дренирование и т.д.).
7. Данные визуализации при скрининге, показывающие, что опухоль окружает важные кровеносные сосуды или имеет явные участки некроза и полости, и, по мнению исследователей, это может создавать риск кровотечения.
8. Наличие тяжелых, незаживших или открытых ран, активных язв или нелеченых переломов на момент скрининга.
9. В анамнезе значительная склонность к кровотечениям или тяжелая коагулопатия.
10. Текущий прием терапевтических доз антикоагулянтов или тромболитических препаратов в течение 14 дней до первой дозы. Примечание: профилактическое использование низкомолекулярного гепарина разрешено.
11. Текущий или недавний прием аспирина (> 325 мг/сут) или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в течение 14 дней до первой дозы.
12. Неконтролируемый сахарный диабет (HbA1c >8%) на стандартной терапии.
13. Наличие плохо контролируемой артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление [САД]/диастолическое артериальное давление [ДАД]) >140/90 мм рт.ст. (например, у пациента САД/ДАД > 140/90 мм рт.ст. несмотря на оптимальное лечение, включая оптимизацию схемы антигипертензивной терапии).
14. Беременные или кормящие ЖДВ.

15. Пациенты с признаками активной инфекции вируса гепатита B (HBV), вируса гепатита C (HCV) или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с положительным HBsAg и/или определяемой ДНК HBV могут быть включены только в случае адекватного контроля на противовирусной терапии согласно институциональным стандартам и при условии соответствия критериям функции печени. Пациенты с HCV, демонстрирующие устойчивый вирусологический ответ, или пациенты с иммунитетом к инфекции HBV могут быть включены.

    1. Субъекты с гепатитом B, соответствующие следующим критериям, также могут быть включены: вирусная нагрузка HBV должна быть < 1000 копий/мл (200 МЕ/мл) до первой дозы, и субъекты должны получать противовирусную терапию против HBV для предотвращения реактивации вируса на протяжении всего периода лечения химиотерапевтическим препаратом в исследовании. Для субъектов с anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) и вирусной нагрузкой HBV (-) профилактическая противовирусная терапия против HBV не требуется, но необходим тщательный мониторинг реактивации вируса.
    2. ВИЧ-инфицированные субъекты, соответствующие следующим критериям, могут быть включены: уровень РНК ВИЧ ниже предела обнаружения.
16. Субъекты с активной инфекцией HCV (антитела к HCV положительные и уровень РНК HCV выше предела обнаружения).
17. Пациенты, получившие аттенуированную вакцинацию в течение 4 недель до скрининга или планирующие получить аттенуированную вакцинацию в период исследования.
18. Текущая или недавняя системная терапия иммунодепрессантами в течение 7 дней до начала лечения CTX-10726. Разрешается местное, интраназальное, интраокулярное или ингаляционное применение кортикостероидов, а также физиологическая заместительная терапия для пациентов с надпочечниковой недостаточностью.
19. Активное аутоиммунное заболевание или состояния, требующие длительной терапии стероидами (т.е., > 10 мг/сут преднизолона или эквивалента) или иммуносупрессивной терапии. Пациенты с анамнезом аутоиммунного заболевания могут быть включены после обсуждения с медицинским монитором.
20. Активный или документированный в анамнезе идиопатический легочный фиброз или идиопатическая пневмония; текущее острое заболевание легких, интерстициальное заболевание легких или пневмония (за исключением локальной интерстициальной пневмонии, индуцированной лучевой терапией), легочный фиброз, тяжелый респираторный дистресс, легочная недостаточность или постоянная оксигенотерапия.
21. Другие медицинские состояния, которые, по мнению Исследователя и/или Медицинского монитора Спонсора, могут помешать проведению и/или интерпретации текущего исследования, включая: a. Застойная сердечная недостаточность (> II класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активная ишемическая болезнь сердца, неоцененная впервые возникшая стенокардия в течение 3 месяцев или нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое) или клинически значимые нарушения сердечного ритма. b. Интервал QTc (с использованием коррекции по Фридериции) > 480 мсек.