En fase 1, åpen, multippel stigende dose-studie av sikkerheten og toleransen til CTX-10726

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 år eller eldre.
2. Pasienter må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert uopererbar eller metastatisk sykdom som er tilbakefallende/refraktær til standardterapi eller der det ikke finnes effektiv standardterapi tilgjengelig, inkludert:

2a: Nyrecellekarsinom (RCC)

• Histologisk bekreftet diagnose av nyrecellekarsinom (med klar cellekomponent) med avansert eller metastatisk sykdom som ikke er egnet for kurering med kirurgi eller andre midler.
• Pasienter som har progrediert etter minimum 2 doser av en programmert celletedning 1 (PD-1)/programmert celletedning ligand 1 (PDL1)-behandling.
• Pasienter må ha mottatt minst ett regime inkludert en tyrosinkinasehemmer (TKI).

• Pasienter som mottok immunmodulerende legemidler (tymosin, interferon, interleukin, etc.) innen 2 uker før første dose eller som gjennomgikk større kirurgisk behandling innen 3 uker før første dose er ikke kvalifisert.

  2b: Hepatocellulært karsinom (HCC)

• Pasienter som har progrediert etter minimum 2 doser av en PD-1/PDL1-behandling.
• Pasienten må ha mottatt ett av følgende regime: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab eller atezolizumab+bevacizumab.
• Leverfunksjon: Child-Pugh A og Child-Pugh B7.

• Mottak av lokalbehandling av leveren mer enn 4 uker før første dose er tillatt.

  2c. Gastroøsofagealt karsinom (GC)

• Pasienter som har progrediert etter minimum 2 doser av en PD-1/PDL1-behandling.

• Pasienter må ha mottatt tidligere behandling med platina-basert kjemoterapi.

  2d: Endometriekreft (EC)

• Pasienter må ha mottatt minst 1 syklus med platina-basert kjemoterapi.
• Pasienter med nydiagnostisert avansert endometriekreft som har vedvarende lesjon(er) etter standardbehandling med kirurgi og kjemoterapi ± stråleterapi.

• Pasienter med MSI-høye eller mangelfull DNA-mismatch-reparasjon (dMMR) svulster som har progrediert etter minimum 2 doser av en PD-1/PDL1-behandling.

  3. Pasienter må ha målbare sykdom per RECIST 1.1. Svulststeder som anses som målbare må ikke ha mottatt tidligere strålebehandling.

  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.

  5. Tilstrekkelig organfunksjon inkludert:

• Beinmargsfunksjon definert ved absolutt neutrofil (ANC) på ≥ 1,5×109/L, plateletantall på ≥ 100,0×109/L og hemoglobin på ≥ 9,0 g/dL (med eller uten transfusjon).
• Leverfunksjon definert som serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hos pasienter med levermetastaser).
• Nyrefunksjon definert som kreatininclearance ≥ 30 mL/min ved Cockcroft-Gault ligning.

• Hjertefunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50%.

  6. Kvinnelige pasienter må være kirurgisk sterile (eller ha en monogam partner som er kirurgisk steril) eller være minst 2 år postmenopausal eller forplikte seg til å bruke 2 akseptable former for prevensjon (definert som bruk av spiral, barrieremetode med spermid, kondomer, enhver form for hormonell prevensjon) eller avholdenhet i studiens varighet og i 4 måneder etter siste dose av studiemedisinen. Mannlige pasienter må være sterile (biologisk eller kirurgisk) eller forplikte seg til bruk av en pålitelig prevensjonsmetode (kondomer med spermid) i studiens varighet og i 4 måneder etter siste dose av studiemedisinen.

  7. Kvinnelige pasienter som er fruktbare kvinner (WOCBP) må ha en negativ serum graviditetstest ved screening innen 7 dager før dosering med CTX-10726.

  8. Tidligere kreftbehandling > 28 dager (eller 2 halveringstider for proteiner, avhengig av hva som er lengst), stråleterapi > 7 dager (samtidig lokal palliativ stråleterapi er tillatt under CTX-10726-behandling), terapeutisk kirurgisk inngrep > 21 dager, blodtransfusjon > 14 dager, eller biopsi eller mindre kirurgi (unntatt plassering av vaskulære tilgangsutstyr) > 7 dager før første dose av CTX-10726.

  9. Oppløsning av alle tidligere kreftbehandlingstoksikologier ≤ grad 2.

  10. I stand til å forstå og følge protokollkrav

  11. Signert og datert institusjonell vurderingskomité (IRB) godkjent informert samtykkeerklæring (ICF) før noen protokoll-dirigerte screeningprosedyrer utføres.

Eksklusjonskriterier:

1. Utviklet klinisk signifikant bivirkning til PD-1 eller PD-L1-terapi, inkludert immunrelaterte bivirkninger, som førte til avbrudd av behandling.
2. Tidligere organtransplantasjon.
3. Historie med arteriell eller venøs trombose eller slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før første dose.
4. Historie med andre neoplasi innen 3 år før screening, unntatt basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, eller cervikal cancer in situ som har gjennomgått vellykket kirurgi.
5. Kjent, symptomatisk sentralnervesystem (CNS) og hjernemetastase.
6. En pleural, abdominal eller perikardial effusjon som er klinisk symptomatisk eller krever gjentatt håndtering (punksjon eller drenasje, etc.).
7. Bildeundersøkelse ved screening som viser at svulsten omgir viktige blodkar eller hadde tydelig nekrose og hulrom, og forskerne vurderer at det kan forårsake blødningsrisiko.
8. Tilstedeværelse av alvorlige, uhelbredte eller åpne sår, aktive sår, eller ubehandlede frakturer ved screeningtidspunktet.
9. En historie med betydelig blødningstendens eller alvorlig koagulopati.
10. Nåværende terapeutisk dose av antikoagulantia eller trombolytisk medisin innen 14 dager før første dose. Merk: Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin er tillatt.
11. Nåværende eller nylig bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) innen 14 dager før første dose.
12. Ukontrollert diabetes mellitus (HbA1c >8%) på standardterapi.
13. Tilstedeværelse av dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [SBP]/diastolisk blodtrykk [DBP]) >140/90 mmHg (f.eks. pasient med SBP/DBP > 140/90 mmHg til tross for beste pleie inkludert optimalisering av antihypertensiv medisinregime.
14. Gravide eller ammende WOCBP.

15. Pasienter med tegn på aktiv hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) eller human immunsviktvirus (HIV) infeksjon. Pasienter med positiv HBsAg og/eller påviselig HBV-DNA er kun kvalifisert hvis tilstrekkelig kontrollert på antiviral terapi i henhold til institusjonelle standarder og leverfunksjonskvalifikasjonskriterier også er oppfylt. HCV-pasienter som viser vedvarende virusrespons eller pasienter med immunitet mot HBV-infeksjon kan delta.

    1. Hepatitt B-individer som oppfyller følgende kriterier er også kvalifisert for inkludering: HBV-virallast må være < 1000 kopier/ml (200 IU/ml) før første dosering, og individer bør motta anti-HBV-terapi for å unngå virusreaktivering gjennom hele varigheten av studiekjemoterapilegemiddelbehandlingen. For individer med anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-), og HBV-virallast (-), er profylaktisk anti-HBV-terapi ikke nødvendig, men tett overvåking av virusreaktivering kreves.
    2. HIV-infiserte individer som oppfyller følgende kriterier er kvalifisert for inkludering: HIV-RNA-nivåer under nedre deteksjonsgrense.
16. Aktive HCV-infiserte individer (HCV-antistoff positiv og HCV-RNA-nivåer over nedre deteksjonsgrense).
17. Pasienter som mottok attenuert vaksine innen 4 uker før screening eller planlegger å motta attenuert vaksine i studieperioden.
18. Nåværende eller nylig systemisk terapi med immunsuppressive midler innen 7 dager før start av CTX-10726-behandling. Topikal, intranasal, intraokulær eller inhalert kortikosteroid og fysiologisk erstatning for pasienter med binyreinsuffisiens er tillatt.
19. Aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever kronisk steroid (dvs. > 10 mg/dag prednison eller ekvivalent) eller immunsuppressiv terapi. Pasienter med tidligere historie av autoimmun sykdom kan være kvalifisert etter diskusjon med medisinsk overvåker.
20. Aktiv eller tidligere dokumentert idiopatisk lungfibrose eller idiopatisk pneumoni; nåværende akutte lungesykdom, interstitiell lungesykdom eller pneumoni (unntatt lokal interstitiell pneumoni på grunn av stråleterapiinduksjon), lungfibrose, alvorlig respiratorisk distress, lungeinsuffisiens eller kontinuerlig oksygenering.
21. Andre medisinske tilstander som etter forskerens og/eller sponsormedisinsk overvåkers mening kan forstyrre gjennomføringen og/eller tolkningen av nåværende studie, inkludert: a. Kongestiv hjertefeil (> New York Heart Association klasse II), aktiv koronar arteriesykdom, uevalvert nyoppstått angina innen 3 måneder eller ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller klinisk signifikante hjerterytmeforstyrrelser. b. QTc-intervall (ved bruk av Fridericia-korreksjonsberegning) > 480 msek.