Étude de phase 1, en ouvert, à doses multiples croissantes, de la sécurité et de la tolérabilité du CTX-10726

Critères d'inclusion :

1. Âge de 18 ans ou plus.
2. Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de maladie localement avancée non résécable ou métastatique qui est en rechute/réfractaire au traitement standard ou pour laquelle aucun traitement standard efficace n'est disponible, y compris :

2a : Carcinome rénal à cellules claires (CRCC)

• Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome rénal à cellules claires (avec composante à cellules claires) avec maladie avancée ou métastatique qui n'est pas accessible à une guérison par chirurgie ou d'autres moyens.
• Patients ayant progressé après un minimum de 2 doses d'un traitement anti-PD-1/PD-L1.
• Les patients doivent avoir reçu au moins un régime incluant un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK).

• Les patients ayant reçu des médicaments immunomodulateurs (thymosine, interféron, interleukine, etc.) dans les 2 semaines avant la première dose ou ayant subi un traitement chirurgical majeur dans les 3 semaines avant la première dose ne sont pas éligibles.

  2b : Carcinome hépatocellulaire (CHC)

• Patients ayant progressé après un minimum de 2 doses d'un traitement anti-PD-1/PD-L1.
• Le patient doit avoir reçu l'un des régimes suivants : ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab ou atezolizumab+bévacizumab.
• Fonction hépatique : Child-Pugh A et Child-Pugh B7.

• La réception d'un traitement local du foie plus de 4 semaines avant la première dose est autorisée.

  2c. Cancer gastro-œsophagien (CGO)

• Patients ayant progressé après un minimum de 2 doses d'un traitement anti-PD-1/PD-L1.

• Les patients doivent avoir reçu un traitement préalable par chimiothérapie à base de platine.

  2d : Cancer de l'endomètre (CE)

• Les patients doivent avoir reçu au moins 1 cycle de chimiothérapie à base de platine.
• Patients avec un cancer de l'endomètre avancé nouvellement diagnostiqué ayant des lésion(s) persistante(s) après traitement standard par chirurgie et chimiothérapie ± radiothérapie.

• Patients avec des tumeurs MSI-haut ou avec déficit en réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ayant progressé après un minimum de 2 doses d'un traitement anti-PD-1/PD-L1.

  3. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1. Les sites tumoraux considérés comme mesurables ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie préalable.

  4. État général (performance status) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  5. Fonction organique adéquate incluant :

• Fonction médullaire définie par un nombre absolu de neutrophiles (CAN) ≥ 1,5×10⁹/L, une numération plaquettaire ≥ 100,0×10⁹/L et une hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (avec ou sans transfusion).
• Fonction hépatique définie comme une bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN, AST/ALT ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN chez les patients avec métastases hépatiques).
• Fonction rénale définie comme une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.

• Fonction cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

  6. Les patientes doivent être stérilisées chirurgicalement (ou avoir un partenaire monogame stérilisé chirurgicalement) ou être ménopausées depuis au moins 2 ans ou s'engager à utiliser 2 méthodes contraceptives acceptables (définies comme l'utilisation d'un dispositif intra-utérin, une méthode barrière avec spermicide, préservatifs, toute forme de contraceptifs hormonaux) ou l'abstinence pendant la durée de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patients masculins doivent être stériles (biologiquement ou chirurgicalement) ou s'engager à utiliser une méthode contraceptive fiable (préservatifs avec spermicide) pendant la durée de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

  7. Les patientes en âge de procréer (FECP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au dépistage dans les 7 jours précédant l'administration de CTX-10726.

  8. Traitement anticancéreux antérieur > 28 jours (ou 2 demi-vies pour les protéines, la plus longue prévalant), radiothérapie > 7 jours (une radiothérapie palliative localisée concomitante est autorisée pendant le traitement par CTX-10726), intervention chirurgicale thérapeutique > 21 jours, transfusion sanguine > 14 jours, ou biopsie ou chirurgie mineure (à l'exclusion de la pose de dispositifs d'accès vasculaire) > 7 jours avant la première dose de CTX-10726.

  9. Résolution de toutes les toxicités des traitements anticancéreux antérieurs ≤ Grade 2.

  10. Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole.

  11. Formulaire de consentement éclairé (FCI) approuvé par le comité d'éthique institutionnel (CEI), signé et daté avant toute procédure de dépistage dirigée par le protocole.

Critères d'exclusion :

1. Développement d'une réaction indésirable cliniquement significative à un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1, y compris des réactions indésirables liées à l'immunité, ayant conduit à l'arrêt du traitement.
2. Transplantation d'organe antérieure.
3. Antécédents de thrombose artérielle ou veineuse, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose.
4. Antécédents d'autres néoplasmes dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau, ou du cancer du col de l'utérus in situ ayant subi une chirurgie réussie.
5. Métastases cérébrales ou du système nerveux central (SNC) symptomatiques connues.
6. Épanchement pleural, abdominal ou péricardique cliniquement symptomatique ou nécessitant une prise en charge répétée (ponction ou drainage, etc.).
7. Imagerie au dépistage montrant que la tumeur entoure des vaisseaux sanguins importants ou présente une nécrose et des cavités évidentes, et les investigateurs jugent qu'elle pourrait entraîner un risque de saignement.
8. Présence de plaies sévères non cicatrisées ou ouvertes, d'ulcères actifs, ou de fractures non traitées au moment du dépistage.
9. Antécédents de tendance hémorragique significative ou de coagulopathie sévère.
10. Traitement anticoagulant ou thrombolytique à dose thérapeutique en cours dans les 14 jours précédant la première dose. Note : l'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire est autorisée.
11. Utilisation actuelle ou récente d'aspirine (> 325 mg/jour) ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans les 14 jours précédant la première dose.
12. Diabète sucré non contrôlé (HbA1c >8 %) sous traitement standard.
13. Présence d'hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique [PAS]/pression artérielle diastolique [PAD]) >140/90 mmHg (par exemple, patient avec PAS/PAD > 140/90 mmHg malgré les meilleurs soins incluant l'optimisation du régime médicamenteux antihypertenseur).
14. FECP enceinte ou allaitante.

15. Patients présentant des signes d'infection active par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients avec AgHBs positif et/ou ADN du VHB détectable ne sont éligibles que si adéquatement contrôlés par un traitement antiviral selon les normes institutionnelles et si les critères d'éligibilité de la fonction hépatique sont également remplis. Les patients VHC présentant une réponse virale soutenue ou les patients avec immunité contre l'infection par le VHB peuvent être inclus.

    1. Les sujets atteints d'hépatite B répondant aux critères suivants sont également éligibles à l'inclusion : la charge virale du VHB doit être < 1000 copies/ml (200 UI/ml) avant la première dose, et les sujets doivent recevoir un traitement anti-VHB pour éviter une réactivation virale pendant toute la durée du traitement par le médicament de chimiothérapie de l'étude. Pour les sujets avec anti-HBc (+), AgHBs (-), anti-HBs (-), et charge virale du VHB (-), un traitement prophylactique anti-VHB n'est pas requis, mais une surveillance étroite de la réactivation virale est nécessaire.
    2. Les sujets infectés par le VIH répondant aux critères suivants sont éligibles à l'inclusion : niveaux d'ARN-VIH inférieurs à la limite inférieure de détection.
16. Sujets infectés par le VHC actif (anticorps anti-VHC positif et niveaux d'ARN-VHC au-dessus de la limite inférieure de détection).
17. Patients ayant reçu un vaccin atténué dans les 4 semaines précédant le dépistage ou prévoyant de recevoir un vaccin atténué pendant la période de l'étude.
18. Traitement systémique actuel ou récent avec des agents immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant le début du traitement par CTX-10726. Les corticostéroïdes topiques, intranasaux, intraoculaires ou inhalés et le remplacement physiologique pour les patients avec insuffisance surrénale sont autorisés.
19. Maladie auto-immune active ou conditions médicales nécessitant un traitement chronique par stéroïdes (c'est-à-dire > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou un traitement immunosuppresseur. Les patients avec des antécédents de maladie auto-immune peuvent être éligibles après discussion avec le moniteur médical.
20. Fibrose pulmonaire idiopathique ou pneumonie idiopathique active ou documentée antérieurement ; maladie pulmonaire aiguë, maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie actuelle (à l'exception de la pneumonie interstitielle localisée due à une induction par radiothérapie), fibrose pulmonaire, détresse respiratoire sévère, insuffisance pulmonaire ou oxygénation continue.
21. Autres conditions médicales qui, de l'avis de l'Investigator et/ou du Moniteur Médical du Promoteur, pourraient interférer avec la conduite et/ou l'interprétation de l'étude actuelle, incluant : a. Insuffisance cardiaque congestive (> Classe II de la New York Heart Association), maladie coronarienne active, angor de novo non évalué dans les 3 mois ou angor instable (symptômes d'angor au repos) ou arythmies cardiaques cliniquement significatives. b. Intervalle QTc (calculé avec la correction de Fridericia) > 480 msec.