Faza 1, otwarte, wielokrotnie rosnące dawkowanie badania bezpieczeństwa i tolerancji CTX-10726

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18 lat lub więcej.
2. Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie miejscowo zaawansowanej nieresekcyjnej lub przerzutowej choroby, która nawróciła/oporna jest na standardową terapię lub dla której nie ma skutecznej standardowej terapii, w tym:

2a: Rak nerki (RCC)

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka nerki (z jasnokomórkowym składnikiem) z zaawansowaną lub przerzutową chorobą, która nie nadaje się do wyleczenia operacyjnie lub innymi metodami.
• Pacjenci, u których nastąpiła progresja po co najmniej 2 dawkach leczenia skierowanego na PD-1/PD-L1.
• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jeden schemat obejmujący inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI).

• Pacjenci, którzy otrzymywali leki immunomodulujące (tymozyna, interferon, interleukina itp.) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub przeszli poważne leczenie chirurgiczne w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką, nie kwalifikują się.

  2b: Rak wątrobowokomórkowy (HCC)

• Pacjenci, u których nastąpiła progresja po co najmniej 2 dawkach leczenia PD-1/PD-L1.
• Pacjent musiał otrzymać jeden z następujących schematów: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab lub atezolizumab+bewacyzumab.
• Funkcja wątroby: Child-Pugh A i Child-Pugh B7.

• Dopuszcza się miejscowe leczenie obszaru wątroby ponad 4 tygodnie przed pierwszą dawką.

  2c. Rak żołądkowo-przełykowy (GC)

• Pacjenci, u których nastąpiła progresja po co najmniej 2 dawkach leczenia PD-1/PD-L1.

• Pacjenci musieli otrzymać wcześniejsze leczenie chemioterapią opartą na platynie.

  2d: Rak endometrium (EC)

• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej 1 cykl chemioterapii opartej na platynie.
• Pacjenci z nowo zdiagnozowanym zaawansowanym rakiem endometrium, u których po standardowym leczeniu chirurgicznym i chemioterapii ± radioterapii utrzymują się zmiany.

• Pacjenci z guzami o wysokim MSI lub z niedoborem naprawy niezgodności DNA (dMMR), u których nastąpiła progresja po co najmniej 2 dawkach leczenia PD-1/PD-L1.

  3. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST 1.1. Miejsca guza uznane za mierzalne nie mogły wcześniej otrzymać radioterapii.

  4. Stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  5. Prawidłowa funkcja narządów, w tym:

• Funkcja szpiku kostnego określona przez bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, liczbę płytek krwi ≥ 100,0×10⁹/L i hemoglobinę ≥ 9,0 g/dL (z transfuzją lub bez).
• Funkcja wątroby określona jako całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (lub ≤ 5 × ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
• Funkcja nerek określona jako klirens kreatyniny ≥ 30 mL/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.

• Funkcja serca z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

  6. Pacjentki muszą być chirurgicznie sterylne (lub mieć monogamicznego partnera chirurgicznie sterylnego) lub być co najmniej 2 lata po menopauzie lub zobowiązać się do stosowania 2 akceptowalnych form antykoncepcji (zdefiniowanych jako użycie wkładki wewnątrzmacicznej, metody barierowej ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatyw, jakiejkolwiek formy hormonalnych środków antykoncepcyjnych) lub abstynencji przez czas trwania badania i przez 4 miesiące po ostatniej dawce leczenia badawczego. Pacjenci płci męskiej muszą być sterylni (biologicznie lub chirurgicznie) lub zobowiązać się do stosowania niezawodnej metody antykoncepcji (prezerwatyw ze środkiem plemnikobójczym) przez czas trwania badania i przez 4 miesiące po ostatniej dawce leczenia badawczego.

  7. Pacjentki w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny test ciążowy z surowicy podczas badań przesiewowych w ciągu 7 dni od podania CTX-10726.

  8. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa > 28 dni (lub 2 okresy półtrwania dla białek, w zależności od tego, co jest dłuższe), radioterapia > 7 dni (dopuszcza się jednoczesną miejscową paliatywną radioterapię podczas leczenia CTX-10726), terapeutyczna interwencja chirurgiczna > 21 dni, transfuzja krwi > 14 dni lub biopsja lub drobny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia urządzeń dostępu naczyniowego) > 7 dni przed pierwszą dawką CTX-10726.

  9. Ustąpienie wszystkich wcześniejszych toksyczności terapii przeciwnowotworowej ≤ stopnia 2.

  10. Zdolność do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu.

  11. Podpisana i datowana zatwierdzona przez instytucjonalną komisję etyczną (IRB) forma świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badań przesiewowych zgodnie z protokołem.

Kryteria wykluczenia:

1. Wystąpienie klinicznie istotnej reakcji niepożądanej na terapię PD-1 lub PD-L1, w tym reakcji niepożądanych związanych z układem odpornościowym, która doprowadziła do przerwania leczenia.
2. Wcześniejsze przeszczepienie narządu.
3. Wywiad w kierunku zakrzepicy tętniczej lub żylnej, udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
4. Wywiad w kierunku innych nowotworów w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został skutecznie leczony operacyjnie.
5. Znane, objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i mózgu.
6. Wysięk opłucnowy, otrzewnowy lub osierdziowy, który jest klinicznie objawowy lub wymaga powtarzanego postępowania (nakłucie lub drenaż itp.).
7. Obrazowanie podczas badań przesiewowych wykazujące, że guz otacza ważne naczynia krwionośne lub ma widoczną martwicę i ubytki, a badacze uznają, że może to powodować ryzyko krwawienia.
8. Obecność ciężkich, niezagojonych lub otwartych ran, aktywnych owrzodzeń lub nieleczonych złamań w czasie badań przesiewowych.
9. Wywiad w kierunku znacznej skłonności do krwawień lub ciężkiej koagulopatii.
10. Obecne stosowanie terapeutycznej dawki leków przeciwzakrzepowych lub trombolitycznych w ciągu 14 dni od pierwszej dawki. Uwaga: dopuszcza się profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej.
11. Obecne lub niedawne stosowanie aspiryny (> 325 mg/dzień) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w ciągu 14 dni od pierwszej dawki.
12. Niekontrolowana cukrzyca (HbA1c >8%) przy standardowej terapii.
13. Obecność źle kontrolowanego nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie krwi [SBP]/rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP]) >140/90 mmHg (np. pacjent z SBP/DBP > 140/90 mmHg pomimo optymalnej opieki, w tym optymalizacji schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego).
14. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią WOCBP.

15. Pacjenci z objawami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z dodatnim HBsAg i/lub wykrywalnym DNA HBV kwalifikują się tylko, jeśli są odpowiednio kontrolowani za pomocą terapii przeciwwirusowej zgodnie ze standardami instytucjonalnymi i spełniają również kryteria kwalifikacji dotyczące funkcji wątroby. Pacjenci z HCV wykazującymi utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną lub pacjenci z odpornością na zakażenie HBV mogą zostać włączeni.

    1. Pacjenci z zapaleniem wątroby typu B spełniający następujące kryteria również kwalifikują się do włączenia: wiremia HBV musi być < 1000 kopii/ml (200 IU/ml) przed początkowym podaniem dawki, a pacjenci powinni otrzymywać terapię przeciw HBV, aby uniknąć reaktywacji wirusa przez cały czas trwania leczenia chemioterapeutykiem badawczym. Dla pacjentów z anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i wiremią HBV (-) profilaktyczna terapia przeciw HBV nie jest wymagana, ale konieczne jest ścisłe monitorowanie reaktywacji wirusa.
    2. Pacjenci zakażeni HIV spełniający następujące kryteria kwalifikują się do włączenia: poziomy HIV-RNA poniżej dolnej granicy wykrywalności.
16. Pacjenci z aktywnym zakażeniem HCV (przeciwciała HCV dodatnie i poziomy HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
17. Pacjenci, którzy otrzymali szczepionkę atenuowaną w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planują otrzymać szczepionkę atenuowaną w trakcie badania.
18. Obecne lub niedawne ogólnoustrojowe leczenie lekami immunosupresyjnymi w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia CTX-10726. Dopuszcza się miejscowe, donosowe, dooczne lub wziewne kortykosteroidy oraz fizjologiczną substytucję u pacjentów z niewydolnością nadnerczy.
19. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub schorzenia wymagające przewlekłej terapii steroidami (tj. > 10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik) lub lekami immunosupresyjnymi. Pacjenci z wcześniejszym wywiadem choroby autoimmunologicznej mogą kwalifikować się po konsultacji z Monitorem Medycznym.
20. Aktywna lub wcześniej udokumentowana idiopatyczna włóknienie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc; obecna ostra choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc (z wyjątkiem miejscowego śródmiąższowego zapalenia płuc wywołanego radioterapią), włóknienie płuc, ciężka niewydolność oddechowa, niewydolność płuc lub ciągła tlenoterapia.
21. Inne schorzenia, które według opinii Badacza i/lub Sponsora Monitora Medycznego mogą zakłócać przeprowadzenie i/lub interpretację obecnego badania, w tym: a. Niewydolność serca (> II klasy wg New York Heart Association), aktywna choroba wieńcowa, nierozpoznana nowo pojawiająca się dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy lub niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej) lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca. b. Odstęp QTc (obliczony korekcją Fridericii) > 480 ms.