Keskuslaskimomerkki MS-taudin laajennustutkimus

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tarjota pilottitietoa CVS:n ja PRL:n pitkäaikaisesta diagnostisesta ja ennusteellisesta suorituskyvystä. Tämä tutkimus perustuu Central Vein Sign: A Diagnostic Biomarker in Multiple Sclerosis (CAVS-MS) -tutkimukseen (IRB 20-063), joka on NIH:n tukema (1U01NS116776-01), 2-vuotinen, prospektiivinen, kansainvälinen, monikeskustutkimus, jonka North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) toteuttaa arvioidakseen CVS:tä MRI-pohjaisena diagnostisena biomarkkerina välittömään käännettävyyteen kliiniseen hoitoon. Tämä tutkimus laajentaa seurantaa pilottitutkimuksessa 3 tutkimuspaikalla vahvistaakseen CVS:n ja PLR:n diagnostisen suorituskyvyn 4 vuoden seurannassa ja tutkiakseen PRL:ien ennusteellista arvoa MS-potilailla 4 vuoden kohdalla.

CVS:tä ehdotetaan diagnostiseksi biomarkkeriksi, jolla on parantunut herkkyys MS-diagnoosille säilyttäen samalla diagnostisen spesifisyyden – kaikki helposti käytettävässä diagnostisessa testissä, jota voidaan soveltaa potilailla, joilla on sekä tyypillinen että epätyypillinen sairauden ilmenemismuoto. Laaja tutkimus osoittaa CVS-kriteerien kyvyn erottaa MS-lesiot yleisistä jäljittelijöistä, kuten verisuonitaudeista ja migreenistä. Kuitenkin CVS:tä on pääasiassa sovellettu poikkileikkaustutkimuksissa. Lisäksi suurin osa näistä tutkimuksista on keskittynyt analyysiin ensisijaisesti potilaille, joilla on tyypillisiä demyelinisaation kliinisiä tapahtumia (eli klassinen CIS). Tämä tutkimus arvioi CVS-kriteerejä prospektiivisesti yksilöillä, joilla on tyypillisiä ja epätyypillisiä MS-ilmenemismuotoja. Tavoitteessa 1 tarkastelemme CVS-kriteerien herkkyyttä ja spesifisyyttä yhdessä McDonald-kriteerien kanssa ja verrattuna niihin. Tavoitteessa 2 tarkastelemme CVS:tä populaatiossa, jossa McDonald-kriteerejä ei voida eksplisiittisesti soveltaa. Koska MS:n todennäköisyys on tässä ryhmässä alhaisempi, keskitymme spesifisyyteen, joka on alue, jossa on tyydyttämätön tarve.

Vaikka nykyiset MS-diagnostiset kriteerit ovat herkkiä useimmissa tyypillisissä tapauksissa, CVS:n käyttö voi nopeuttaa diagnoosia potilailla, joilla on vähän lesioita ja joilla ei ole leviämistä ajassa. Aiemmin tutkimukset, jotka vaikuttivat diagnostisten kriteerien uudistukseen, käyttivät "kliinisesti varmaa MS:ää" (määriteltynä kahdeksi erilliseksi kliiniseksi tapahtumaksi) lopullisena diagnoosin määrityksenä. Nykyisessä hoitoajassa kliinisesti varma MS on kuitenkin vähemmän relevantti, koska useimmat potilaat saavat diagnoosin ensimmäisen kliinisen tapahtuman (relapsin) jälkeen ja aloittavat hoidon ennen toista relapsia. Tästä syystä käytämme 2017 McDonald-kriteerejä "kultaisena standardina" ehdotetussa tutkimuksessamme.

Tärkeää on, että nykyisessä tutkimuksessa CVS:tä sovelletaan populaatiossa, jossa McDonald-kriteerit eivät ole sovellettavissa (epätyypilliset ilmenemismuodot) ja jossa tällä hetkellä on merkittävä tyydyttämätön kliininen tarve. Koska tutkimukset, jotka vaikuttivat diagnostisiin kriteereihin, eivät sisältäneet potilaita, joilla on epätyypillisiä oireyhtymiä, tällaisia potilaita ei käsitellä McDonald-kriteerien polussa, mutta heille usein annetaan MS-diagnoosi MRI-löydösten perusteella. Tämän rajoituksen ratkaisemiseksi tarkastelemme CVS:n läsnäoloa ennustajana tulevien kliinisten tapahtumien kehittymiselle 24 kuukauden aikana, jotka täyttäisivät 2017 McDonald-kriteerit. Siten tämän tutkimuksen tuloksilla on merkittävä vaikutus sekä herkkyyden parantamiseen niillä, joilla on tyypilliset ilmenemismuodot, että spesifisen testin tarjoamiseen MS:lle niillä, joilla on epätyypilliset ilmenemismuodot, välttäen näin tarpeettomat kustannukset, jotka liittyvät väärään diagnoosiin. Hyödynnämme NAIMS-yhteistyötä monikeskustutkimuksen toteuttamiseen perustuen alkuperäiseen poikkileikkauspilottitutkimukseen, joka käyttää CVS-kriteerejä MS:n diagnostisena biomarkkerina.

CVS ja PRL ovat nousseet spesifisiksi ja herkiksi biomarkkereiksi MS:lle patologisella spesifisyydellä ja niiden odotetaan parantavan MS:n diagnostista tarkkuutta. CVS on radiologinen merkki, joka osoittaa perivenulaarista demyelinisaatiota, joka on spesifistä MS:lle.39 PRL:t ovat diagnostinen biomarkkeri kroonisille aktiivisille lesioille, joille on ominaista demyelinisoituneen kudoksen ydin, jota ympäröivät aktivoituneet mikrogliasolut raudan kertymällä, mikä tekee niistä näkyviä korkearesoluutioisessa T2*-painotetussa kuvauksessa.40 Sekä CVS:n että PRL:n määritelmät on jo määritelty ja operacionalisoitu, kuten North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) on julkaissut kahdessa erillisessä julkaisussa38,41, ja ne sisällytetään seuraaviin MS:n diagnostisiin kriteereihin.42 CAVS-pilottitutkimuksen (Race to Erase MS -säätiön rahoittama) analyysi osoitti, että jopa 6 CVS+ lesion valitseminen oli 98 % spesifistä MS-diagnoosille,43 ja sekä CVS:n että PRL:n lopullinen diagnostinen suorituskyky on parhaillaan käynnissä prospektiivisessa CAVS-MS-tutkimuksessa tarkastellakseen CVS:n diagnostista suorituskykyä 420 osallistujalla, jotka esiintyivät 11 NAIMS-tutkimuspaikalle MS:n diagnostista arviointia varten sekä tyypillisillä että epätyypillisillä ilmenemismuodoilla. Tämä tutkimus seuraa potilaita, jotka esiintyivät MS-keskuksiin MS:n diagnostista arviointia varten 24 kuukauden aikana. CAVS-MS hyödyntää myös T2*-painotetun segmentoidun ekosuunnitelmakuvauksen hankintaa vaihekuvien erottamiseksi ja PRL:ien diagnostisen suorituskyvyn testaamiseksi.

Lisäksi T2*-painotettujen kuvien käyttöön MS-diagnoosin parantamiseksi PRL-lesioiden tunnistaminen MS-potilailla voi myös toimia sairauden ennusteellisena merkkinä. Tutkimukset ovat havainneet, että PRL:t ovat radiologisia biomarkkereita kroonisille aktiivisille lesioille, esiintyvät huolimatta tautimuuntavan hoidon käytöstä ja liittyvät suurempaan vammautumisen kertymiseen.44 Hitaasti laajeneva lesio (SEL) on toinen ehdotettu biomarkkeri kroonisille aktiivisille lesioille, joka käyttää Jacobin determinanttia tunnistaakseen lesiot, joilla on keskittynyt ja jatkuva kasvu peräkkäisissä kuvissa.45 Nykyiset tutkimukset osoittavat epätäydellisen päällekkäisyyden PRL:n ja SEL:n välillä,46 ja vertailevia tutkimuksia näistä merkkaineista sairauden varhaisvaiheessa tarvitaan.47

CAVS-MS-tutkimus on siis ihanteellinen aineisto, jolla testata sekä CVS:n että PRLS:n diagnostisia ja ennusteellisia ominaisuuksia. Kuitenkin 24 kuukauden seuranta-aika saattaa olla riittämätön aika uusien demyelinisaatiotapahtumien havaitsemiseksi, erityisesti yksilöillä, joilla on epätyypillisiä ilmenemismuotoja, mukaan lukien radiologisesti eristetty oireyhtymä (RIS). 24 kuukautta saattaa myös olla liian lyhyt aika huononemisen havaitsemiseksi niillä, joilla on diagnosoitu MS.