Erweiterungsstudie zum zentralen Venenzeichen bei Multipler Sklerose

Ziel dieser Studie ist es, Pilotinformationen zur langfristigen diagnostischen und prognostischen Leistung von CVS und PRL bereitzustellen. Diese Studie stützt sich auf „Central Vein Sign: A Diagnostic Biomarker in Multiple Sclerosis (CAVS-MS)“ (IRB 20-063), eine von den NIH unterstützte (1U01NS116776-01), 2-jährige, prospektive, internationale, multizentrische Studie, die von der North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) durchgeführt wird, um CVS als einen auf MRT basierenden diagnostischen Biomarker für die unmittelbare Umsetzung in die klinische Versorgung zu bewerten. Diese Studie wird die Nachbeobachtung in einer Pilotstudie an 3 Standorten verlängern, um die diagnostische Leistung von CVS und PLR bei 4-jähriger Nachbeobachtung zu bestätigen und den prognostischen Wert von PRLs bei MS-Patienten nach 4 Jahren zu untersuchen.

CVS wird als diagnostischer Biomarker mit verbesserter Sensitivität für eine MS-Diagnose vorgeschlagen, bei gleichzeitiger Beibehaltung der diagnostischen Spezifität – alles in einem einfach anzuwendenden diagnostischen Test, der bei Patienten mit sowohl typischer als auch atypischer Krankheitspräsentation eingesetzt werden kann. Umfangreiche Forschungsergebnisse belegen die Fähigkeit der CVS-Kriterien, MS-Läsionen von häufigen Nachahmererkrankungen wie Gefäßerkrankungen und Migräne zu unterscheiden. Allerdings wurde CVS hauptsächlich in Querschnittsstudien angewendet. Darüber hinaus konzentrierte sich die Analyse der meisten dieser Studien primär auf Patienten mit typischen klinischen Ereignissen der Demyelinisierung (d.h. einem klassischen CIS). Diese Studie wird CVS-Kriterien prospektiv bei Personen mit typischen und atypischen MS-Präsentationen bewerten. In Ziel 1 werden wir die Sensitivität und Spezifität der CVS-Kriterien in Verbindung mit und im Vergleich zu den McDonald-Kriterien untersuchen. In Ziel 2 werden wir CVS in einer Population untersuchen, auf die die McDonald-Kriterien ausdrücklich nicht anwendbar sind. Da die Wahrscheinlichkeit für MS in dieser Gruppe geringer ist, konzentrieren wir uns auf die Spezifität, wo der ungedeckte Bedarf besteht.

Obwohl die aktuellen MS-Diagnosekriterien in den meisten typischen Fällen sensitiv sind, kann die Verwendung von CVS die Diagnose bei Patienten mit geringer Läsionszahl und ohne zeitliche Dissemination beschleunigen. In der Vergangenheit verwendeten Studien, die die Überarbeitung der Diagnosekriterien beeinflussten, „klinisch definitive MS“ (definiert als zwei separate klinische Ereignisse) als endgültige Diagnosebestimmung. Im aktuellen Behandlungszeitalter ist klinisch definitive MS jedoch weniger relevant, da die meisten Patienten nach einem ersten klinischen Ereignis (Schub) diagnostiziert werden und noch vor einem zweiten Schub mit der Behandlung beginnen. Aus diesem Grund verwenden wir die McDonald-Kriterien von 2017 als „Goldstandard“ für unsere vorgeschlagene Studie.

Wichtig ist, dass in der aktuellen Studie CVS in einer Population angewendet wird, auf die die McDonald-Kriterien nicht anwendbar sind (atypische Präsentationen) und wo derzeit ein erheblicher ungedeckter klinischer Bedarf besteht. Da die Studien, die die Diagnosekriterien beeinflussten, keine Patienten mit atypischen Syndromen einschlossen, sind solche Patienten im McDonald-Kriterienpfad nicht abgedeckt, erhalten jedoch häufig auf der Grundlage von MRT-Befunden eine MS-Diagnose. Um diese Einschränkung zu adressieren, werden wir das Vorhandensein von CVS als Prädiktor für die Entwicklung zukünftiger klinischer Ereignisse innerhalb eines 24-monatigen Zeitraums untersuchen, die die McDonald-Kriterien von 2017 erfüllen würden. Somit werden die Ergebnisse dieser Studie erhebliche Auswirkungen darauf haben, sowohl die Sensitivität bei typischen Präsentationen zu verbessern als auch einen spezifischen Test für MS bei atypischen Präsentationen bereitzustellen, wodurch unnötige Kosten durch Fehldiagnosen vermieden werden. Wir werden die NAIMS Cooperative nutzen, um eine multizentrische Studie durchzuführen, basierend auf einer initialen Querschnitts-Pilotstudie unter Verwendung der CVS-Kriterien als diagnostischen Biomarker für MS.

CVS und PRL haben sich als spezifische und sensitive Biomarker für MS mit pathologischer Spezifität erwiesen und sind geeignet, die diagnostische Genauigkeit bei MS zu verbessern. CVS ist ein radiologisches Zeichen, das perivenuläre Demyelinisierung zeigt, die spezifisch für MS ist.39 PRL sind ein diagnostischer Biomarker für chronisch aktive Läsionen, gekennzeichnet durch einen Kern demyelinisierter Gewebe, umgeben von aktivierten Mikroglia mit Eisenakkumulation, was sie auf hochauflösenden T2*-gewichteten Aufnahmen sichtbar macht.40 Die Definitionen von sowohl CVS als auch PRL wurden bereits definiert und operationalisiert, wie von der North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) in zwei separaten Publikationen38,41 veröffentlicht, und werden in die nächsten Diagnosekriterien für MS aufgenommen.42 Die Analyse der CAVS-Pilotstudie (finanziert durch die Race to Erase MS Foundation) zeigte, dass die Auswahl von bis zu 6 CVS-positiven Läsionen eine Spezifität von 98 % für eine MS-Diagnose hatte,43 und die endgültige diagnostische Leistung sowohl von CVS als auch PRL wird derzeit in der prospektiven CAVS-MS-Studie untersucht, um die diagnostische Leistung von CVS bei 420 Teilnehmern zu bewerten, die sich an 11 NAIMS-Standorten mit sowohl typischen als auch atypischen Präsentationen einer diagnostischen MS-Evaluation unterzogen. Diese Studie begleitet Patienten, die sich über einen Zeitraum von 24 Monaten in MS-Zentren einer diagnostischen MS-Evaluation unterzogen. CAVS-MS nutzt auch die Akquisition der T2*-gewichteten segmentierten Echo-Planar-Bildgebung, um Phasenbilder zu extrahieren und die diagnostische Leistung von PRLs zu testen.

Zusätzlich zur Verwendung T2*-gewichteter Bilder zur Verbesserung der MS-Diagnose kann die Identifizierung von PRL-Läsionen bei MS-Patienten auch als prognostischer Marker der Erkrankung dienen. Studien haben ergeben, dass PRL radiologische Biomarker chronisch aktiver Läsionen sind, trotz der Verwendung krankheitsmodifizierender Therapien auftreten und mit einer stärkeren Behinderungsakkumulation assoziiert sind.44 Die langsam expandierende Läsion (SEL) ist ein weiterer vorgeschlagener Biomarker chronisch aktiver Läsionen, der einen Jacobi-Determinanten verwendet, um Läsionen mit konzentrischem und konstantem Wachstum über serielle Bilder zu identifizieren.45 Aktuelle Studien zeigen eine unvollständige Überlappung zwischen PRL und SEL,46 und vergleichende Studien dieser Marker im frühen Krankheitsstadium sind erforderlich.47

Die CAVS-MS-Studie ist daher ein idealer Datensatz, um sowohl die diagnostischen als auch prognostischen Eigenschaften von CVS und PRLS zu testen. Allerdings könnte eine 24-monatige Nachbeobachtungszeit zu kurz sein, um neue demyelinisierende Ereignisse zu erfassen, insbesondere bei Personen mit atypischen Präsentationen einschließlich radiologisch isoliertem Syndrom (RIS). 24 Monate könnten auch zu kurz sein, um eine Verschlechterung der Behinderung bei MS-Diagnostizierten zu erfassen.