Estudo de Extensão do Sinal da Veia Central na Esclerose Múltipla

O objetivo deste estudo é fornecer informações piloto sobre o desempenho diagnóstico e prognóstico a longo prazo do CVS e do PRL. Este estudo basear-se-á no Central Vein Sign: A Diagnostic Biomarker in Multiple Sclerosis (CAVS-MS)" (IRB 20-063), que é um estudo prospetivo, internacional e multicêntrico de 2 anos, apoiado pelo NIH (1U01NS116776-01), conduzido pelo North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) para avaliar o CVS como um biomarcador diagnóstico baseado em ressonância magnética para tradução imediata para os cuidados clínicos. Este estudo prolongará o acompanhamento num estudo piloto de 3 centros para confirmar o desempenho diagnóstico do CVS e do PLR no seguimento de 4 anos e explorar o valor prognóstico dos PRLs naqueles com EM aos 4 anos.

O CVS é proposto como um biomarcador diagnóstico com sensibilidade melhorada para um diagnóstico de EM, mantendo a especificidade diagnóstica - tudo num teste de diagnóstico fácil de usar que pode ser aplicado em doentes com apresentação de doença típica e atípica. Existe uma investigação extensa que demonstra a capacidade dos critérios CVS para discriminar lesões de EM de mimetizadores comuns, como doença vascular e enxaqueca. No entanto, o CVS tem sido aplicado principalmente em estudos transversais. Além disso, a maioria destes estudos focou a análise principalmente em doentes que apresentam eventos clínicos típicos de desmielinização (ou seja, um CIS clássico). Este estudo avaliará os critérios CVS prospetivamente em indivíduos com apresentações de EM típicas e atípicas. No Objetivo 1, examinaremos a sensibilidade e especificidade dos critérios CVS em conjunto com, e em comparação com, os Critérios de McDonald. No Objetivo 2, examinaremos o CVS numa população onde os critérios de McDonald explicitamente não podem ser aplicados. Como a probabilidade de EM é menor neste grupo, focar-nos-emos na especificidade, que é onde existe a necessidade não satisfeita.

Embora os critérios de diagnóstico atuais da EM sejam sensíveis na maioria dos casos típicos, o uso do CVS pode acelerar o diagnóstico em doentes com baixo número de lesões e naqueles sem disseminação no tempo. No passado, os estudos que informaram a revisão dos critérios de diagnóstico usaram "EM clinicamente definida" (definida como dois eventos clínicos separados) como a determinação definitiva de um diagnóstico. Na era de tratamento atual, no entanto, a EM clinicamente definida é menos relevante, uma vez que a maioria dos doentes será diagnosticada após um primeiro evento clínico (recaída) e começará o tratamento antes mesmo de ter uma segunda recaída. Por esta razão, usaremos os Critérios de McDonald de 2017 como o "padrão de ouro" para o nosso estudo proposto.

Importante, no estudo atual, o CVS será aplicado numa população onde os Critérios de McDonald não são aplicáveis (apresentações atípicas) e onde atualmente existe uma necessidade clínica significativa não satisfeita. Como os estudos que informaram os critérios de diagnóstico não incluíram doentes que apresentam síndromes atípicas, esses doentes não estão cobertos no percurso dos Critérios de McDonald, mas frequentemente recebem um diagnóstico de EM com base nos achados de ressonância magnética. Para abordar esta limitação, examinaremos a presença do CVS como um preditor do desenvolvimento de eventos clínicos futuros, num período de 24 meses, que satisfariam os Critérios de McDonald de 2017. Assim, os resultados deste estudo terão um impacto significativo tanto na melhoria da sensibilidade naqueles que apresentam apresentações típicas como no fornecimento de um teste específico para EM naqueles com apresentações atípicas, evitando assim custos desnecessários associados a um diagnóstico errado. Alavancaremos a Cooperação NAIMS para conduzir um estudo multicêntrico, com base num estudo piloto transversal inicial usando os critérios CVS como um biomarcador diagnóstico para EM.

O CVS e o PRL emergiram como biomarcadores específicos e sensíveis para EM com especificidade patológica e estão posicionados para melhorar a precisão diagnóstica na EM. O CVS é um sinal radiológico que demonstra desmielinização perivenular que é específica para EM.39 O PRL é um biomarcador diagnóstico de lesões cronicamente ativas, caracterizado por um núcleo de tecido desmielinizado rodeado por micróglia ativada com acumulação de ferro, tornando-os visíveis em imagens de alta resolução ponderadas em T2*.40 As definições de ambos CVS e PRL já foram definidas e operacionalizadas conforme publicado pelo North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) em duas publicações separadas38,41 e serão incorporadas nos próximos critérios de diagnóstico para EM.42 A análise do Estudo Piloto CAVS (financiado pela fundação Race to Erase MS) mostrou que a seleção de até 6 lesões CVS+ teve uma especificidade de 98% para um diagnóstico de EM,43 e o desempenho diagnóstico definitivo tanto do CVS como do PRL está atualmente em curso no estudo prospetivo CAVS-MS para examinar o desempenho diagnóstico do CVS em 420 participantes que se apresentaram em 11 centros NAIMS para uma avaliação diagnóstica de EM com apresentações típicas e atípicas. Este estudo está a acompanhar doentes que se apresentaram em Centros de EM para uma avaliação diagnóstica de EM ao longo de 24 meses. O CAVS-MS também está a alavancar a aquisição da imagem segmentada de eco planar ponderada em T2* para extrair imagens de fase e testar o desempenho diagnóstico dos PRLs.

Além do uso de imagens ponderadas em T2* para melhorar o diagnóstico de EM, a identificação de lesões PRL em doentes com EM também pode servir como um marcador prognóstico da doença. Estudos descobriram que os PRL são biomarcadores radiológicos de lesões cronicamente ativas, ocorrem apesar do uso de tratamento modificador da doença e estão associados a uma maior acumulação de incapacidade.44 A lesão de expansão lenta (SEL) é outro biomarcador proposto de lesão cronicamente ativa que emprega um determinante Jacobiano para identificar lesões com crescimento concêntrico e constante em imagens seriadas.45 Estudos atuais demonstram uma sobreposição imperfeita entre PRL e SEL,46 e são necessários estudos comparativos destes marcadores no início da doença.47

O estudo CAVS-MS, portanto, é um conjunto de dados ideal para testar tanto as propriedades diagnósticas como prognósticas do CVS e dos PRLS. No entanto, o acompanhamento de 24 meses pode ser tempo insuficiente para detetar novos eventos desmielinizantes, especialmente em indivíduos com apresentações atípicas incluindo síndrome radiologicamente isolada (RIS). 24 meses também podem ser muito curtos para detetar o agravamento da incapacidade naqueles diagnosticados com EM.