Central Vene-tegn i Multipel Sklerose Udvidelsesundersøgelse

Formålet med denne undersøgelse er at give pilotinformation om den langvarige diagnostiske og prognostiske ydeevne af CVS og PRL. Denne undersøgelse vil bygge videre på "Central Vein Sign: A Diagnostic Biomarker in Multiple Sclerosis (CAVS-MS)" (IRB 20-063), som er en NIH-støttet (1U01NS116776-01), 2-årig, prospektiv, international, multicentrisk undersøgelse udført af North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) for at evaluere CVS som en MRI-baseret diagnostisk biomarkør til umiddelbar integration i klinisk praksis. Denne undersøgelse vil forlænge opfølgningen i en pilotundersøgelse på 3 centre for at bekræfte den diagnostiske ydeevne af CVS og PLR ved 4-års opfølgning og undersøge den prognostiske værdi af PRL'er hos dem med MS efter 4 år.

CVS foreslås som en diagnostisk biomarkør med forbedret følsomhed for en MS-diagnose, samtidig med at den bevarer diagnostisk specificitet – alt sammen i en nemt anvendelig diagnostisk test, der kan anvendes hos patienter med både typisk og atypisk sygdomspræsentation. Der er omfattende forskning, der demonstrerer CVS-kriteriernes evne til at skelne MS-læsioner fra almindelige efterlignende tilstande, såsom vaskulær sygdom og migræne. Dog er CVS primært blevet anvendt i tværsnitsundersøgelser. Derudover har størstedelen af disse undersøgelser primært fokuseret analysen på patienter, der præsenterer med typiske kliniske begivenheder af demyelinering (dvs. et klassisk CIS). Denne undersøgelse vil evaluere CVS-kriterier prospektivt hos personer med typiske og atypiske MS-præsentationer. I Mål 1 vil vi undersøge følsomhed og specificitet af CVS-kriterier sammen med og i sammenligning med McDonald-kriterierne. I Mål 2 vil vi undersøge CVS i en population, hvor McDonald-kriterierne eksplicit ikke kan anvendes. Da sandsynligheden for MS er lavere i denne gruppe, vil vi fokusere på specificitet, hvilket er, hvor det uopfyldte behov eksisterer.

Selvom nuværende MS-diagnostiske kriterier er følsomme i de fleste typiske tilfælde, kan brugen af CVS fremskynde diagnosen hos patienter med få læsioner og dem uden dissemination i tid. Tidligere anvendte undersøgelser, der informerede revisionen af de diagnostiske kriterier, "klinisk sikker MS" (defineret som to separate kliniske begivenheder) som den endelige afgørelse af en diagnose. I den nuværende behandlingsæra er klinisk sikker MS dog mindre relevant, da de fleste patienter vil blive diagnosticeret efter en første klinisk begivenhed (relaps) og vil begynde behandling, før de overhovedet får et andet relaps. Af denne grund vil vi bruge 2017 McDonald-kriterierne som "guldstandarden" for vores foreslåede undersøgelse.

Vigtigt er, at i den nuværende undersøgelse vil CVS blive anvendt i en population, hvor McDonald-kriterierne ikke er anvendelige (atypiske præsentationer) og hvor der i øjeblikket eksisterer et betydeligt uopfyldt klinisk behov. Da de undersøgelser, der informerede de diagnostiske kriterier, ikke inkluderede patienter, der præsenterede med atypiske syndromer, er sådanne patienter ikke dækket af McDonald-kriteriernes vej, men får ofte en MS-diagnose på grundlag af MRI-fund. For at imødegå denne begrænsning vil vi undersøge tilstedeværelsen af CVS som en prædiktor for udvikling af fremtidige kliniske begivenheder inden for en 24-måneders periode, der ville opfylde 2017 McDonald-kriterierne. Resultaterne af denne undersøgelse vil således have en betydelig indvirkning på både at forbedre følsomheden hos dem, der præsenterer med typiske præsentationer, og at give en specifik test for MS hos dem med atypiske præsentationer, og derved undgå unødvendige omkostninger forbundet med fejldiagnose. Vi vil udnytte NAIMS Cooperative til at gennemføre en multicentrisk undersøgelse baseret på et indledende tværsnits-pilotstudie, der bruger CVS-kriterierne som en diagnostisk biomarkør for MS.

CVS og PRL er fremstået som specifikke og følsomme biomarkører for MS med patologisk specificitet og er i stand til at forbedre diagnostisk nøjagtighed ved MS. CVS er et radiologisk tegn, der demonstrerer perivenulær demyelinering, der er specifik for MS.39 PRL er en diagnostisk biomarkør for kronisk aktive læsioner, karakteriseret ved en kerne af demyeliniseret væv omgivet af aktiverede mikroglia med jernakkumulering, hvilket gør dem synlige på højopløselig T2*-vægtet billeddannelse.40 Definitionerne af både CVS og PRL er allerede defineret og operationaliseret som offentliggjort af North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) i to separate publikationer38,41 og vil blive inkorporeret i de næste diagnostiske kriterier for MS.42 Analyse af CAVS-pilotundersøgelsen (finansieret af Race to Erase MS foundation) viste, at udvælgelse af op til 6 CVS+ læsioner havde en specificitet på 98% for en MS-diagnose,43 og den endelige diagnostiske ydeevne af både CVS og PRL er i øjeblikket undervejs i den prospektive CAVS-MS-undersøgelse for at undersøge den diagnostiske ydeevne af CVS hos 420 deltagere, der præsenterede sig på 11 NAIMS-centre til en diagnostisk evaluering af MS med både typiske og atypiske præsentationer. Denne undersøgelse følger patienter, der præsenterede sig på MS-centre til en diagnostisk evaluering af MS over en periode på 24 måneder. CAVS-MS udnytter også indsamling af T2*-vægtet segmenteret echo-planar billeddannelse til at udtrække fasebilleder og teste den diagnostiske ydeevne af PRL'er.

Udover brugen af T2*-vægtede billeder til at forbedre diagnosen af MS, kan identifikation af PRL-læsioner hos patienter med MS også tjene som en prognostisk markør for sygdommen. Undersøgelser har fundet, at PRL'er er radiologiske biomarkører for kronisk aktive læsioner, forekommer på trods af brug af sygdomsmodificerende behandling og er associeret med større akkumulering af funktionsnedsættelse.44 Den langsomt udvidende læsion (SEL) er en anden foreslået biomarkør for kronisk aktiv læsion, der anvender en Jacobi-determinant til at identificere læsioner med koncentrisk og konstant vækst over serielle billeder.45 Nuværende undersøgelser demonstrerer en ufuldkommen overlapning mellem PRL og SEL,46 og sammenlignende undersøgelser af disse markører tidligt i sygdommen er nødvendige.47

CAVS-MS-undersøgelsen er derfor et ideelt datasæt, hvorpå både de diagnostiske og prognostiske egenskaber af CVS og PRLS kan testes. Dog kan 24-måneders opfølgning være utilstrækkelig tid til at opdage nye demyeliniserende begivenheder, især hos personer med atypiske præsentationer inklusive radiologisk isoleret syndrom (RIS). 24 måneder kan også være for kort til at opdage forværring af funktionsnedsættelse hos dem diagnosticeret med MS.