Extensieonderzoek naar het Centrale Veneuze Teken bij Multiple Sclerose

Het doel van deze studie is om voorlopige informatie te verschaffen over de lange-termijn diagnostische en prognostische prestaties van de CVS en PRL. Deze studie zal voortbouwen op de "Central Vein Sign: A Diagnostic Biomarker in Multiple Sclerosis (CAVS-MS)" (IRB 20-063), een door NIH ondersteunde (1U01NS116776-01), 2-jarige, prospectieve, internationale, multicenterstudie uitgevoerd door de North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) om CVS te evalueren als een op MRI gebaseerde diagnostische biomarker voor directe toepassing in de klinische zorg. Deze studie zal de follow-up in een pilotstudie van 3 centra verlengen om de diagnostische prestaties van de CVS en PLR bij 4-jaar follow-up te bevestigen en de prognostische waarde van PRL's bij mensen met MS na 4 jaar te onderzoeken.

De CVS wordt voorgesteld als een diagnostische biomarker met verbeterde gevoeligheid voor de diagnose van MS, terwijl de diagnostische specificiteit behouden blijft – alles in een eenvoudig te gebruiken diagnostische test die kan worden toegepast bij patiënten met zowel typische als atypische ziektepresentatie. Er is uitgebreid onderzoek dat het vermogen van de CVS-criteria aantoont om MS-laesies te onderscheiden van veelvoorkomende nabootsers, zoals vaatziekten en migraine. De CVS is echter voornamelijk toegepast in cross-sectionele studies. Bovendien hebben de meeste van deze studies de analyse voornamelijk gericht op patiënten die zich presenteren met typische klinische gebeurtenissen van demyelinisatie (d.w.z. een klassiek CIS). Deze studie zal CVS-criteria prospectief evalueren bij individuen met typische en atypische MS-presentaties. In Doelstelling 1 zullen we de gevoeligheid en specificiteit van CVS-criteria onderzoeken in combinatie met, en in vergelijking met, de McDonald-criteria. In Doelstelling 2 zullen we CVS onderzoeken in een populatie waar de McDonald-criteria expliciet niet kunnen worden toegepast. Omdat de kans op MS in deze groep lager is, zullen we ons richten op specificiteit, waar de onvervulde behoefte bestaat.

Hoewel de huidige MS-diagnostische criteria in de meeste typische gevallen gevoelig zijn, kan het gebruik van de CVS de diagnose versnellen bij patiënten met een laag aantal laesies en bij patiënten zonder disseminatie in de tijd. In het verleden gebruikten studies die de revisie van de diagnostische criteria informeerden "klinisch definitieve MS" (gedefinieerd als twee afzonderlijke klinische gebeurtenissen) als de definitieve bepaling van een diagnose. In het huidige behandelingsera is klinisch definitieve MS echter minder relevant, aangezien de meeste patiënten na een eerste klinische gebeurtenis (relaps) worden gediagnosticeerd en zullen beginnen met de behandeling voordat ze zelfs een tweede relaps hebben. Om deze reden zullen we de 2017 McDonald-criteria gebruiken als de "gouden standaard" voor onze voorgestelde studie.

Belangrijk is dat in de huidige studie de CVS zal worden toegepast in een populatie waar de McDonald-criteria niet van toepassing zijn (atypische presentaties) en waar momenteel een aanzienlijke onvervulde klinische behoefte bestaat. Omdat de studies die de diagnostische criteria informeerden geen patiënten met atypische syndromen omvatten, worden dergelijke patiënten niet gedekt in het McDonald-criteria-pad, maar krijgen ze vaak een diagnose van MS op basis van MRI-bevindingen. Om deze beperking aan te pakken, zullen we de aanwezigheid van CVS onderzoeken als voorspeller van de ontwikkeling van toekomstige klinische gebeurtenissen, binnen een periode van 24 maanden, die zouden voldoen aan de 2017 McDonald-criteria. De resultaten van deze studie zullen dus een significante impact hebben op zowel het verbeteren van de gevoeligheid bij diegenen met typische presentaties als het bieden van een specifieke test voor MS bij diegenen met atypische presentaties, waardoor onnodige kosten als gevolg van verkeerde diagnose worden vermeden. We zullen gebruikmaken van de NAIMS Cooperative om een multicenterstudie uit te voeren, gebaseerd op een initiële cross-sectionele pilotstudie met de CVS-criteria als een diagnostische biomarker voor MS.

De CVS en PRL zijn naar voren gekomen als specifieke en gevoelige biomarkers voor MS met pathologische specificiteit en zijn bedoeld om de diagnostische nauwkeurigheid bij MS te verbeteren. De CVS is een radiologisch teken dat perivenulaire demyelinisatie aantoont die specifiek is voor MS.39 PRL's zijn een diagnostische biomarker van chronisch actieve laesies, gekenmerkt door een kern van gedemyeliniseerd weefsel omgeven door geactiveerde microglia met ijzerophoping, waardoor ze zichtbaar zijn op hoog-resolutie T2*-gewogen beeldvorming.40 De definities van zowel CVS als PRL zijn al gedefinieerd en geoperationaliseerd zoals gepubliceerd door de North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) in twee afzonderlijke publicaties38,41 en zullen worden opgenomen in de volgende diagnostische criteria voor MS.42 Analyse van de CAVS Pilotstudie (gefinancierd door de Race to Erase MS foundation) toonde aan dat het selecteren van maximaal 6 CVS+ laesies een specificiteit van 98% had voor een diagnose van MS,43 en definitieve diagnostische prestaties van zowel de CVS als PRL zijn momenteel aan de gang in de prospectieve CAVS-MS studie om de diagnostische prestaties van de CVS te onderzoeken bij 420 deelnemers die zich bij 11 NAIMS-centra presenteerden voor een diagnostische evaluatie van MS met zowel typische als atypische presentaties. Deze studie volgt patiënten die zich bij MS-centra presenteerden voor een diagnostische evaluatie van MS gedurende een periode van 24 maanden. CAVS-MS maakt ook gebruik van de acquisitie van de T2*-gewogen gesegmenteerde echo-planaire beeldvorming om fasebeelden te extraheren en de diagnostische prestaties van PRL's te testen.

Naast het gebruik van T2*-gewogen beelden om de diagnose van MS te verbeteren, kan de identificatie van PRL-laesies bij patiënten met MS ook dienen als een prognostische marker van de ziekte. Studies hebben aangetoond dat PRL's radiologische biomarkers zijn van chronisch actieve laesies, optreden ondanks het gebruik van ziekte-modificerende behandeling en geassocieerd zijn met een grotere accumulatie van invaliditeit.44 De langzaam uitbreidende laesie (SEL) is een andere voorgestelde biomarker van chronisch actieve laesie die een Jacobiaan determinant gebruikt om laesies te identificeren met concentrische en constante groei over seriële beelden.45 Huidige studies tonen een onvolmaakte overlap aan tussen PRL en SEL,46 en vergelijkende studies van deze markers vroeg in de ziekte zijn nodig.47

De CAVS-MS studie is daarom een ideale dataset om zowel de diagnostische als prognostische eigenschappen van CVS en PRLS te testen. Echter, 24-maanden follow-up kan onvoldoende tijd zijn om nieuwe demyeliniserende gebeurtenissen te detecteren, vooral bij individuen met atypische presentaties inclusief radiologisch geïsoleerd syndroom (RIS). 24 maanden kan ook te kort zijn om verslechterende invaliditeit te detecteren bij degenen bij wie MS is gediagnosticeerd.