Tutkimus trastuzumab deruxtecanista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaan on täytettävä seuraavat kriteerit tutkimukseen pääsyä varten:

Neoadjuvanttinen hoito

• Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumuslomake
• Ikä ≥18 vuotta
• Kykenevyys noudattamaan tutkimusprotokollaa tutkijan arvion mukaan

• Patologisesti dokumentoitu NSCLC

  o Vaihe II, IIIA tai valittu IIIB, mukaan lukien T3N2 tai T4 (koko-kriteerien mukaan, ei mediastinaalisen tunkeutumisen perusteella), NSCLC (AJCC:n NSCLC-vaiheistusjärjestelmän 8. painoksen perusteella)

• Huomio: Potilaita voidaan ottaa mukaan kliinisen vaiheen perusteella, mutta solmujen osallistumisen dokumentointi invasiivisella mediastinaalisella vaiheistuksella (esim. endobronkiaalisella ultraäänellä tai mediastinoskopialla) on erittäin suositeltavaa
• Molekyylitestitulokset kudoksesta ja/tai cfDNA:sta CLIA-sertifioidusta laboratoriosta, jotka osoittavat HER2:n mutaation tai amplifikaation (määritelty ≥4 kopioksi). (Katso liite C tunnetuista HER2:n aktivoivista mutaatioista NSCLC:ssä. Tämä ei ole tarkoitettu kattavaksi luetteloksi. Mikä tahansa aktivoiva HER2-mutaatio kelpaa.) HER2:sta, mukaan lukien Foundation Medicine -testauksen kautta LCMC4 LEADER -protokollassa.
• Potilaan kelpoisuuden määrittämiseen käytetyt molekyylitestitulokset tulee saada tuoreesta kasvainbiopsiasta (enintään 6 kuukautta ennen osallistumista). Vaihtoehtoisesti potilaan kelpoisuuden määrittämiseen käytetyt molekyylitestitulokset olisi voitu saada tuoreesta verinäytteestä (enintään 3 kuukautta ennen osallistumista)]
• Mitattu sairaus RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti (poikkeuksia voidaan tehdä PERCIST-mitattavan sairauden tapauksissa [esim. T0N2-syöpä, joka muuten soveltuu induktiohoidolle])
• NSCLC:n on näytettävä kiinteältä tai osittain kiinteältä CT-kuvauksessa, eikä sillä saa olla pelkästään lasimaista ulkonäköä. Osittain kiinteissä leesioissa kasvaimen koko (eli kliininen T-vaihe) tulee mitata vain kiinteän komponentin perusteella, pois lukien lasimainen komponentti
• Arvioitu vastaavan kirurgin toimesta ennen tutkimukseen osallistumista varmistamaan, että primaarikasvain ja mahdolliset osallistuneet imusolmukkeet ovat teknisesti täysin resektiivisiä ja että potilas on lääketieteellisesti operoitavissa

• Riittävä keuhkotoiminta ollakseen kelvollinen kirurgiseen resektioon parantavalla tarkoituksella

  • Keuhkotoimintatestit (PFT) on suoritettava seulonnassa ja ennen leikkausta ennakkoon määritellyn aikataulun mukaisesti, ja niihin tulee sisältyä keuhkojen tilavuudet, spirometria ja diffuusiokapasiteetti
  • Poikkeavia PFT-tuloksia voidaan tarvittaessa arvioida edelleen kvantitatiivisella ventilaatio- tai perfuusiokuvantamisella tai kardiopulmonaalisella kestävyystestillä kirurgin harkinnan mukaan
  • Leikkauksen jälkeisen ennustetun pakokaasun tilavuuden ensimmäisen sekunnin prosenttiosuuden ja diffuusiokapasiteetin on oltava ≥40 % ja/tai leikkauksen edeltävän maksimaalisen hapenkulutuksen (VO2 max) on oltava >15 ml/kg/min
  • Seulonnan PFT-testien suorittaminen 4 kuukauden kuluessa syklin 1 päivästä 1 on hyväksyttävää, mutta ne on toistettava ennen syklin 1 päivää 1, jos kliinisesti aiheellista
  • Induktion jälkeiset ja leikkauksen edeltävät PFT-testit on suoritettava vähintään 2 viikkoa syklin 2 päivän 1 jälkeen
• Ekokardiogrammi, joka osoittaa vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) ≥50 % 28 päivän kuluessa ennen osallistumista. Jos kliinisesti aiheellista, potilaat, joilla on taustalla iskeeminen tai valvulaarinen sydänsairaus, tulee arvioida leikkauksen edeltävästi kardiologin toimesta
• ECOG:n suorituskykytila 0 tai 1

• Riittävä hematologinen ja loppuelinfunktio, määritelty seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä ≥1500/µl (granulosyytti-koloniastimulaattoria (G-CSF) ei saa antaa 1 viikon kuluessa ennen syklin 1 päivää 1)
  • Trombosyytien lukumäärä ≥100 000/µl (trombosyyttitransfusiota ei saa antaa 1 viikon kuluessa ennen syklin 1 päivää 1)
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde tai protrombiiniaika ja joko osittainen tromboplastiini- tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5 × yläraja (ULN)
  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
  • AST ja ALT ≤3 × ULN
  • Seerumin bilirubiini ≤1,5 × ULN (jopa 3 × ULN potilaille, joilla on Gilbertin oireyhtymä)
  • Kreatiniinin puhdistus ≥30 ml/min (laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä)
  • Seerumin albumiini ≥2,5 g/dl

• Mies- ja naisosallistujat, joilla on hedelmällisyys- tai lastensynnytyspotentiaalia, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tai välttämään yhdyntää tutkimuksen aikana ja sen päätyttyä sekä vähintään 4,5 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Menetelmiä, joita pidetään erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä, ovat:

  o Yhdistetty (estrogeeni- ja progestogeenia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon:

• Suun kautta otettava
• Intravaginaalinen

• Transdermaalinen

  o Vain progestogeenia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon:

• Suun kautta otettava
• Injektoitava

• Implantoitava

  • Kohdun sisäinen laite
  • Kohdun sisäinen hormonia vapauttava järjestelmä
  • Molempipuolinen munatorven okluusio
  • Vasektomioitu kumppani
  • Täydellinen seksuaalinen pidättyvyys, määritelty heteroseksuaalisen yhdynnän välttämiseksi tutkimuksen aikana ja sen päätyttyä sekä vähintään 4,5 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Jaksottainen pidättyvyys (kalenteri-, oirelämpö-, ovulaation jälkeiset menetelmät) ei ole hyväksyttävä ehkäisymenetelmä.
  • Ei-lasten synnytyspotentiaalilla olevat naiset, määritelty esim. esimenopausaalisiksi naisiksi, joilla on dokumentoitu munatorven sitominen tai hysterektomia, tai postmenopausaaliset naiset, määritelty sellaisiksi, joilla on 12 kuukautta spontaania amenorrhoea (kyseenalaisissa tapauksissa verinäyte, jolla on samanaikaisesti follikkelia stimuloiva hormoni >40 mIU/ml ja estradioli <40 pg/ml [<147 pmol/l], on vahvistava). Naisten, jotka ovat hormonikorvaushoidossa (HRT) ja joiden menopausastatus on epävarma, on käytettävä yhtä lasten synnytyspotentiaalilla oleville naisille esitetyistä ehkäisymenetelmistä, jos he haluavat jatkaa HRT:ta tutkimuksen aikana. Muuten heidän on lopetettava HRT, jotta postmenopausaalisen tilan vahvistaminen on mahdollista ennen tutkimukseen osallistumista. Useimmille HRT:n muodoille vähintään 2–4 viikkoa kuluu hoidon lopettamisen ja verinäytteenoton välillä; tämä väli riippuu HRT:n tyypistä ja annoksesta. Postmenopausaalisen tilan vahvistamisen jälkeen he voivat jatkaa HRT:n käyttöä tutkimuksen aikana ilman ehkäisymenetelmää.
• Miesosallistujien ei saa jäädyttää tai lahjoittaa siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan sekä vähintään 4,5 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Siittiöiden säilyttämistä tulisi harkita ennen osallistumista tähän tutkimukseen.
• Naisosallistujien ei saa lahjoittaa tai noutaa omiin käyttötarkoituksiinsa munasoluja satunnaistamis- tai osallistumishetkestä alkaen ja koko tutkimushoitojakson ajan sekä vähintään 7 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
• Osallistujien tulee olla halukkaita ja kykeneviä noudattamaan protokollavierailuja ja -menettelyjä

Adjuvanttinen hoito Adjuvanttista systemaattista hoitoa (eli platinaan perustuvaa kemoterapiaa ja/tai immunoterapiaa) voidaan antaa potilaille hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

• NSCLC, joka on kliinisesti T4 mediastinaalisen elininvasion vuoksi tai vaihe IIIB N3-sairauden vuoksi
• Potilaat, jotka hoitavan torakaalikirurgin alustavan arvion mukaan vaikuttavat vaativan kokonaan pneumonektomiaa täydellisen resektion saavuttamiseksi, eivät ole kelvollisia tutkimukseen osallistumaan
• Mikä tahansa aikaisempi keuhkosyövän hoito, mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia tai sädehoito, 3 vuoden kuluessa
• Aikaisempi keuhkosyöpä, joka on remissiossa <3 vuotta, lukuun ottamatta minimaalisesti invasiivista adenokarsinoomaa tai satunnaisia tyypillisiä karsinoideja
• Historia (ei-infektiivisestä) ILD:stä tai pneumoniitista, joka vaati steroideja, tai nykyinen ILD tai pneumoniitti tai epäilty ILD tai pneumoniitti, jota ei voida sulkea pois kuvantamisella seulonnassa
• Keuhkoihin liittyvät keskenäiset kliinisesti merkittävät sairaudet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen mihin tahansa taustalla olevaan keuhkosairauteen (esim. keuhkoembolia 3 kuukauden kuluessa tutkimukseen osallistumisesta, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD], rajoittava keuhkosairaus, pleuraefuusio)
• Mikä tahansa autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehduksellinen sairaus (esim. reumatoidi artriitti, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi), jossa on dokumentointi tai epäily keuhkojen osallistumisesta seulontahetkellä. Sairauden täydelliset tiedot tulee kirjata eCRF:ään tutkimukseen sisällytetyille potilaille.
• Aikaisempi pneumonektomia (täydellinen)
• Hallitsematon infektio, joka vaatii IV-antibiootteja, antiviraaleja tai antifungaaleja
• Aktiivinen primaarinen immunopoikkeama, tunnettu hallitsematon aktiivinen HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio, kuten sellaiset, joilla on serologista todistetta virusinfektiosta 28 päivän kuluessa syklin 1 päivästä 1. Osallistujat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -virusinfektio ja jotka ovat anti-HBc-positiivisia (+), ovat kelvollisia vain, jos he ovat HBsAg-negatiivisia (-).
• Korjattu QT-väli pitenee >470 ms (naiset) tai >450 ms (miehet) seulonnan kolminkertaisen 12-johdinelektrokardiogrammin (EKG) keskiarvon perusteella
• Elävän, heikennetyn rokotteensaanti (mRNA- ja replikaatiokyvytön adenovirusrokotteita ei pidetä heikennettyinä elävinä rokotteina) 30 päivän kuluessa ennen T-DXd:n ensimmäistä annosta.

Huomio: Potilaiden, jos he otetaan mukaan, ei tulisi saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja jopa 30 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen

• Tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoidolle tai mille tahansa tutkimuslääkkeen apuaineelle
• Historia vakavista yliherkkyysreaktioista muihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin
• Päihdeongelma tai mikä tahansa muu lääketieteellinen tila, joka lisäisi osallistujan turvallisuusriskiä tai häiritsisi osallistujan osallistumista tai kliinisen tutkimuksen arviointia tutkijan mielestä
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän kuluessa ennen syklin 1 päivää 1
• Pahanlaatuiset kasvaimet muuta kuin tutkittavaa sairautta 3 vuoden kuluessa ennen syklin 1 päivää 1, lukuun ottamatta potilaita, joilla on mitätön riski etäpesäkkeistä tai kuolemasta ja joiden odotetaan paranevan (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ -karsinooma, basalikarsinooma tai ihoepiteelikarsinooma, lihakseton virtsarakon karsinooma, paikallistunut eturauhassyöpä, jota on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai in situ -tyypin duktaalikarsinooma, jota on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai potilaita, jotka ovat aktiivisessa seurannassa standardoidun hoidon mukaisesti (esim. Rai-vaihe 0 krooninen lymfosyyttinen leukemia, eturauhassyöpä, jolla on Gleason-pistemäärä ≤6, ja eturauhasen spesifinen antigeeni [≤10 ng/ml])
• Hoito tutkimusaineella millä tahansa tilalla 4 viikon kuluessa ennen syklin 1 päivää 1 (tai 5 tutkimusaineen puoliintumisajan kuluessa, kumpi on pidempi)
• Lääketieteellinen historia sydäninfarktista, oireisesta kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta (CHF; New York Heart Association -luokka II–IV), epävakaasta angiinasta tai vakavasta sydämen rytmihäiriöstä
• Sosiaaliset, perheen tai maantieteelliset tekijät, jotka häiritsisivät tutkimukseen osallistumista tai seurantaa
• Samanaikainen lääketieteellinen tila, joka lisäisi myrkyllisyyden riskiä tutkijan mielestä
• Raskaana oleva tai imettävä tai aikeissa tulla raskaaksi tutkimuksen aikana o Lasten synnytyspotentiaalilla olevien naisten on oltava negatiivisen seerumin raskaustesti tuloksen 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista