Étude du trastuzumab deruxtecan chez les personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules

Critères d'inclusion :

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour participer à l'étude :

Traitement néoadjuvant

• Formulaire de consentement éclairé signé
• Âge ≥ 18 ans
• Capable de respecter le protocole de l'étude, selon l'appréciation de l'investigateur

• Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) documenté par anatomopathologie

  o Stade II, IIIA ou IIIB sélectionné, y compris CPNPC T3N2 ou T4 (selon les critères de taille, et non par envahissement médiastinal) (sur la base de la 8e édition du système de stadification AJCC pour le CPNPC)

• Note : Les patients peuvent être inclus sur la base du stade clinique, mais une documentation de l'atteinte ganglionnaire par un bilan d'envahissement médiastinal invasif (par exemple, échographie endobronchique ou médiastinoscopie) est fortement encouragée
• Résultats de tests moléculaires sur tissu et/ou ADNc provenant d'un laboratoire certifié CLIA montrant la présence d'une mutation ou d'une amplification (définie comme ≥ 4 copies) de HER2. (Voir l'annexe C pour une liste des mutations activatrices connues de HER2 dans le CPNPC. Cette liste n'est pas exhaustive. La présence de toute mutation activatrice de HER2 convient.) de HER2, y compris via les tests Foundation Medicine dans le cadre du protocole LEADER de LCMC4.
• Les résultats des tests moléculaires utilisés pour l'éligibilité du patient doivent provenir d'une biopsie tumorale récente (jusqu'à 6 mois avant l'inclusion). Alternativement, les résultats des tests moléculaires utilisés pour déterminer l'éligibilité du patient peuvent provenir d'un échantillon sanguin récent (jusqu'à 3 mois avant l'inclusion).
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 (des exceptions peuvent être faites en cas de maladie mesurable selon PERCIST [par exemple, cancer T0N2 autrement approprié pour un traitement d'induction])
• Le CPNPC doit avoir un aspect solide ou subsolide au scanner et ne peut pas avoir un aspect purement en verre dépoli. Pour les lésions subsolides, la taille de la tumeur (c'est-à-dire le stade T clinique) doit être mesurée uniquement sur la base de la composante solide, à l'exclusion de la composante en verre dépoli
• Évalué par le chirurgien traitant avant l'inclusion dans l'étude pour vérifier que la tumeur primitive et tout ganglion lymphatique impliqué sont techniquement complètement résécables et pour vérifier que le patient est médicalement opérable

• Fonction pulmonaire adéquate pour être éligible à une résection chirurgicale à visée curative

  • Les explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) doivent être réalisées au dépistage et avant la chirurgie, conformément au calendrier préopératoire des événements, et doivent inclure les volumes pulmonaires, la spirométrie et la capacité de diffusion
  • Des résultats anormaux aux EFR peuvent être évalués plus en détail par une scintigraphie de ventilation ou de perfusion quantitative ou un test d'effort cardiopulmonaire, à la discrétion du chirurgien
  • Le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) postopératoire prédit et la capacité de diffusion doivent être ≥ 40 % et/ou la consommation maximale d'oxygène préopératoire (VO2 max) doit être > 15 mL/kg/min
  • Il est acceptable que les EFR de dépistage soient réalisées dans les 4 mois précédant le Cycle 1, Jour 1, mais elles doivent être répétées avant le Cycle 1, Jour 1, si cela est cliniquement indiqué
  • Les EFR post-induction et préopératoires doivent être réalisées au moins 2 semaines après le Cycle 2, Jour 1
• Échocardiogramme montrant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % dans les 28 jours précédant l'inclusion. Si cela est cliniquement indiqué, les patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou valvulaire sous-jacente doivent être évalués en préopératoire par un cardiologue
• État général ECOG de 0 ou 1

• Fonction hématologique et fonction des organes cibles adéquates, définies par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude :

  • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1500/µL (l'administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'est pas autorisée dans la semaine précédant le Cycle 1, Jour 1)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL (la transfusion de plaquettes n'est pas autorisée dans la semaine précédant le Cycle 1, Jour 1)
  • Rapport international normalisé ou temps de prothrombine et temps de céphaline avec activateur ou temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • AST et ALT ≤ 3 × LSN
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN (jusqu'à 3 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault)
  • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL

• Les participants masculins et féminins en âge de procréer ou ayant un potentiel reproducteur doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace ou d'éviter les rapports sexuels pendant et à la fin de l'étude, et pendant au moins 4,5 mois après la dernière dose du médicament de l'étude. Les méthodes considérées comme des formes de contraception hautement efficaces comprennent :

  o Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et un progestatif) associée à une inhibition de l'ovulation :

• Orale
• Intravaginale

• Transdermique

  o Contraception hormonale à base de progestatif seul associée à une inhibition de l'ovulation :

• Orale
• Injectable

• Implantable

  • Dispositif intra-utérin
  • Système intra-utérin à libération hormonale
  • Occlusion tubaire bilatérale
  • Partenaire vasectomisé
  • Abstinence sexuelle complète, définie comme l'abstention de rapports hétérosexuels pendant et à la fin de l'étude, et pendant au moins 4,5 mois après la dernière dose du médicament de l'étude. L'abstinence périodique (méthodes du calendrier, symptothermique, post-ovulation) n'est pas une méthode de contraception acceptable.
  • Femmes n'ayant pas de potentiel reproducteur, définies comme les femmes préménopausées avec une ligature des trompes ou une hystérectomie documentée, ou les femmes postménopausées, définies comme celles ayant 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon sanguin avec une hormone folliculo-stimulante simultanée > 40 mUI/mL et un estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] est confirmatoire). Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception décrites pour les femmes en âge de procréer si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, elles doivent arrêter le THS pour permettre la confirmation du statut postménopausique avant l'inclusion dans l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et la prise de sang ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut postménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive
• Les participants masculins ne doivent pas congeler ou faire don de sperme à partir du dépistage et pendant toute la durée de l'étude, et pendant au moins 4,5 mois après l'administration finale du médicament de l'étude. La conservation du sperme doit être envisagée avant l'inclusion dans cet essai
• Les participantes ne doivent pas faire don ou prélever d'ovocytes pour leur propre usage à partir du moment de la randomisation ou de l'inclusion et pendant toute la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament de l'étude
• Les participants doivent être disposés et capables de respecter les visites et les procédures du protocole

Traitement adjuvant Un traitement systémique adjuvant (c'est-à-dire une chimiothérapie à base de platine et/ou une immunothérapie) peut être administré aux patients à la discrétion du médecin traitant.

Critères d'exclusion :

• CPNPC cliniquement T4 en raison d'un envahissement d'organe médiastinal ou stade IIIB en raison d'une maladie N3
• Les patients qui, lors de l'évaluation initiale par le chirurgien thoracique traitant, semblent nécessiter une pneumonectomie totale pour obtenir une résection complète ne sont pas éligibles à l'inclusion dans l'étude
• Tout traitement antérieur pour un cancer du poumon, y compris la chimiothérapie, la thérapie ciblée, l'immunothérapie ou la radiothérapie, dans les 3 ans
• Cancer du poumon antérieur en rémission depuis < 3 ans, à l'exception de l'adénocarcinome minime invasif ou des tumeurs carcinoïdes typiques incidentelles
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (non infectieuse) ou de pneumopathie ayant nécessité des stéroïdes, ou MPI ou pneumopathie actuelle, ou MPI ou pneumopathie suspectée qui ne peut être écartée par imagerie au dépistage
• Affections intercurrentes cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant l'inclusion dans l'étude, asthme sévère, bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural)
• Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose) où il existe une documentation ou une suspicion d'atteinte pulmonaire au moment du dépistage. Les détails complets du trouble doivent être enregistrés dans le eCRF pour les patients inclus dans l'étude
• Pneumonectomie (complète) antérieure
• Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques par voie intraveineuse
• Immunodéficience primaire active, infection par le VIH active non contrôlée connue, ou infection active par l'hépatite B ou C, comme celles avec une sérologie positive dans les 28 jours précédant le Cycle 1, Jour 1. Les participants avec une infection par le virus de l'hépatite B passée ou résolue qui sont anti-HBc positifs (+) ne sont éligibles que s'ils sont AgHBs négatifs (-)
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne du triplicat de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations de dépistage
• Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et les vaccins adénoviraux non réplicatifs ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de T-DXd.

Note : Les patients, s'ils sont inclus, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament de l'étude

• Allergie ou hypersensibilité connue au traitement de l'étude ou à l'un des excipients du médicament de l'étude
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux
• Abus de substances ou toute autre condition médicale qui augmenterait le risque pour la sécurité du participant ou interférerait avec la participation du participant ou l'évaluation de l'étude clinique, selon l'opinion de l'investigateur
• Procédure chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le Cycle 1, Jour 1
• Tumeurs malignes autres que la maladie étudiée dans les 3 ans précédant le Cycle 1, Jour 1, à l'exception des patients présentant un risque négligeable de métastase ou de décès et avec un résultat curatif attendu (tels qu'un carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un cancer de la vessie non invasif du muscle, un cancer de la prostate localisé traité chirurgicalement à visée curative, ou un carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou des patients sous surveillance active selon la prise en charge standard (par exemple, leucémie lymphoïde chronique de stade 0 de Rai, cancer de la prostate avec un score de Gleason ≤ 6, et antigène spécifique de la prostate [≤ 10 ng/mL])
• Traitement avec un agent expérimental pour toute condition dans les 4 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1 (ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la période la plus longue)
• Antécédents médicaux d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (ICC ; classe II-IV de la New York Heart Association), d'angor instable ou d'arythmie cardiaque grave
• Facteurs sociaux, familiaux ou géographiques qui interféreraient avec la participation à l'étude ou le suivi
• Condition médicale concomitante qui augmenterait le risque de toxicité, selon l'opinion de l'investigateur
• Enceinte, allaitante ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude o Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant le début du traitement