Een onderzoek naar Trastuzumab Deruxtecan bij mensen met niet-kleincellig longcarcinoom

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen voor studie-inschrijving:

Neoadjuvante therapie

• Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier
• Leeftijd ≥18 jaar
• In staat om volgens het oordeel van de onderzoeker het studieprotocol na te leven

• Pathologisch gedocumenteerde NSCLC

  o Stadium II, IIIA, of geselecteerde IIIB, inclusief T3N2 of T4 (op basis van groottecriteria, niet door mediastinale invasie), NSCLC (op basis van de 8e editie van het AJCC NSCLC-stadiëringssysteem)

• Opmerking: Patiënten kunnen worden ingeschreven op basis van klinisch stadium, maar documentatie van lymfeklierbetrokkenheid door invasieve mediastinale stadiëring (bijv. endobronchiale echografie of mediastinoscopie) wordt sterk aangemoedigd
• Moleculaire testresultaten van weefsel en/of cfDNA van een CLIA-gecertificeerd laboratorium die de aanwezigheid aantonen van een mutatie of amplificatie (gedefinieerd als ≥ 4 kopieën) van HER2. (Zie Bijlage C voor een lijst van bekende activerende HER2-mutaties in NSCLC. Dit is niet bedoeld als een uitputtende lijst. De aanwezigheid van elke activerende HER2-mutatie is geschikt.) van HER2, inclusief via Foundation Medicine-testing in het LCMC4 LEADER-protocol.
• Moleculaire testresultaten die worden gebruikt voor patiëntgeschiktheid moeten zijn verkregen uit een recente tumorbiopsie (tot 6 maanden voor inschrijving). Als alternatief kunnen moleculaire testresultaten die worden gebruikt om patiëntgeschiktheid te bepalen, zijn verkregen uit een recent bloedmonster (tot 3 maanden voor inschrijving)]
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (uitzonderingen kunnen worden gemaakt in gevallen van PERCIST-meetbare ziekte [bijv. T0N2 kanker die anders geschikt is voor inductietherapie])
• NSCLC moet een solide of subsolide verschijning hebben op CT-scan en kan geen puur ground-glass-opacity verschijning hebben. Voor subsolide laesies moet de tumorgrootte (d.w.z. klinisch T-stadium) worden gemeten op basis van alleen de solide component, exclusief de ground-glass-opacity component
• Geëvalueerd door de behandelend chirurg vóór studie-inschrijving om te verifiëren dat de primaire tumor en eventuele betrokken lymfeklieren technisch volledig reseceerbaar zijn en om te verifiëren dat de patiënt medisch operabel is

• Voldoende longfunctie om in aanmerking te komen voor chirurgische resectie met curatieve intentie

  • Longfunctietesten (PFT's) moeten worden uitgevoerd bij screening en vóór de operatie, in overeenstemming met de preoperatieve kalender van gebeurtenissen, en moeten longvolumes, spirometrie en diffusiecapaciteit omvatten
  • Afwijkende PFT-resultaten kunnen verder worden geëvalueerd met kwantitatieve ventilatie- of perfusiescanning of cardiopulmonale inspanningstesten, naar goeddunken van de chirurg
  • Postoperatieve procent voorspelde geforceerde expiratoire volume in 1 seconde en diffusiecapaciteit moeten ≥40% zijn en/of preoperatieve maximale zuurstofopname (VO2 max) moet >15 mL/kg/min zijn
  • Het is acceptabel om de screening-PFT's binnen 4 maanden voor Cyclus 1, Dag 1 te laten uitvoeren, maar ze moeten worden herhaald vóór Cyclus 1, Dag 1, indien klinisch geïndiceerd
  • De postinductie- en preoperatieve PFT's moeten ten minste 2 weken na Cyclus 2, Dag 1 worden uitgevoerd
• Echocardiogram dat een linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50% aantoont binnen 28 dagen vóór inschrijving. Indien klinisch geïndiceerd, moeten patiënten met onderliggende ischemische of valvulaire hartziekte preoperatief door een cardioloog worden geëvalueerd
• ECOG Performance Status van 0 of 1

• Voldoende hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling:

  • Absoluut neutrofielengetal ≥1500/uL (toediening van granulocyt-koloniestimulerende factor is niet toegestaan binnen 1 week vóór Cyclus 1, Dag 1)
  • Bloedplaatjesaantal ≥100.000/uL (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan binnen 1 week vóór Cyclus 1, Dag 1)
  • Internationale genormaliseerde ratio of protrombinetijd en partiële tromboplastinetijd of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 × de bovengrens van normaal (ULN)
  • Hemoglobine ≥9,0 g/dL
  • AST en ALT ≤3 × ULN
  • Serumbilirubine ≤1,5 × ULN (tot 3 × ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
  • Creatinineklaring ≥30 mL/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking)
  • Serumalbumine ≥2,5 g/dL

• Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met reproductief of vruchtbaar potentieel moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve vorm van anticonceptie of geslachtsgemeenschap vermijden tijdens en na voltooiing van de studie en gedurende ten minste 4,5 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel. Methoden die worden beschouwd als zeer effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer:

  o Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie:

• Oraal
• Intravaginaal

• Transdermaal

  o Alleen progestageen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie:

• Oraal
• Injecteerbaar

• Implanteerbaar

  • Intra-uterien apparaat
  • Intra-uterien hormoonafgevend systeem
  • Bilaterale tubale occlusie
  • Gevasectomiseerde partner
  • Volledige seksuele onthouding, gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap tijdens en na voltooiing van de studie en gedurende ten minste 4,5 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel. Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) is geen acceptabele anticonceptiemethode.
  • Vrouwen zonder vruchtbaar potentieel, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde tubaligatie of hysterectomie, of postmenopauzale vrouwen, gedefinieerd als vrouwen met 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelgevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon >40 mIE/mL en oestradiol <40 pg/mL [<147 pmol/L] bevestigend). Vrouwen die hormoonvervangende therapie (HVT) gebruiken en van wie de menopauzale status twijfelachtig is, moeten een van de anticonceptiemethoden gebruiken zoals beschreven voor vrouwen met vruchtbaar potentieel als zij hun HVT tijdens de studie willen voortzetten. Anders moeten zij HVT stopzetten om bevestiging van postmenopauzale status mogelijk te maken vóór studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HVT zal er ten minste 2 tot 4 weken verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de bloedafname; dit interval hangt af van het type en de dosering van HVT. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens de studie HVT hervatten zonder gebruik van een anticonceptiemethode
• Mannelijke deelnemers mogen geen sperma invriezen of doneren vanaf de screening en gedurende de studiperiode en gedurende ten minste 4,5 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel. Conservering van sperma moet worden overwogen vóór inschrijving in deze studie
• Vrouwelijke deelnemers mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik oogsten vanaf het moment van randomisatie of inschrijving en gedurende de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel
• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om protocolbezoeken en -procedures na te leven

Adjuvante therapie Adjuvante systemische therapie (d.w.z. platinumbasede chemotherapie en/of immunotherapie) kan naar goeddunken van de behandelend arts aan patiënten worden gegeven.

Exclusiecriteria:

• NSCLC dat klinisch T4 is vanwege mediastinale orgaaninvasie of stadium IIIB vanwege N3-ziekte
• Patiënten die bij initiële beoordeling door de behandelend thoraxchirurg een totale pneumonectomie lijken te nodig hebben om een volledige resectie te bereiken, komen niet in aanmerking voor studie-inschrijving
• Enige eerdere therapie voor longkanker, inclusief chemotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie of radiotherapie, binnen 3 jaar
• Eerdere longkanker in remissie voor <3 jaar, met uitzondering van minimaal invasief adenocarcinoom of incidentele typische carcinoïdtumoren
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) ILD of pneumonitis die steroïden vereiste of huidige ILD of pneumonitis of vermoedelijke ILD of pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening
• Longspecifieke intercurrente klinisch significante aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot onderliggende pulmonale aandoeningen (bijv. longembolieën binnen 3 maanden na studie-inschrijving, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte [COPD], restrictieve longziekte, pleura-effusie)
• Enige auto-immuun-, bindweefsel- of inflammatoire aandoeningen (bijv. reumatoïde artritis, Sjögren, sarcoïdose) waarbij er documentatie of verdenking van pulmonale betrokkenheid is op het moment van screening. Volledige details van de aandoening moeten worden vastgelegd in de eCRF voor patiënten die zijn opgenomen in de studie
• Eerdere pneumonectomie (volledig)
• Ongereguleerde infectie die IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist
• Actieve primaire immunodeficiëntie, bekende ongereguleerde actieve HIV-infectie, of actieve hepatitis B- of C-infectie, zoals die met serologisch bewijs van virale infectie binnen 28 dagen van Cyclus 1, Dag 1. Deelnemers met een doorgemaakte of opgeloste hepatitis B-virusinfectie die anti-HBc positief (+) zijn, komen alleen in aanmerking als ze HBsAg negatief (-) zijn
• Gecorrigeerde QT-intervalverlenging tot >470 msec (vrouwen) of >450 msec (mannen) op basis van het gemiddelde van het screening-triplicaat 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG)
• Ontvangst van levend, verzwakt vaccin (mRNA- en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen vóór de eerste dosis T-DXd.

Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen tijdens de studie en tot 30 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel

• Bekende allergie of overgevoeligheid voor de studiebehandeling of een van de hulpstoffen van het studiegeneesmiddel
• Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen
• Substantieabusus of andere medische aandoeningen die het veiligheidsrisico voor de deelnemer zouden verhogen of de deelname van de deelnemer of evaluatie van de klinische studie zouden verstoren, naar het oordeel van de onderzoeker
• Grote chirurgische procedure binnen 28 dagen vóór Cyclus 1, Dag 1
• Maligniteiten anders dan de ziekte onder studie binnen 3 jaar vóór Cyclus 1, Dag 1, met uitzondering van patiënten met een verwaarloosbaar risico op metastasen of overlijden en met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, basaalcel- of plaveiselcel huidkanker, niet-spierinvasieve blaaskanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, of ductaal carcinoma in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of patiënten die actieve surveillance ondergaan volgens standaardzorgmanagement (bijv. Rai-stadium 0 chronische lymfatische leukemie, prostaatkanker met Gleason-score ≤6, en prostaat-specifiek antigeen [≤10 ng/mL])
• Behandeling met een onderzoeksmiddel voor elke aandoening binnen 4 weken vóór Cyclus 1, Dag 1 (of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van wat langer is)
• Medische geschiedenis van myocardinfarct, symptomatisch congestief hartfalen (CHF; New York Heart Association klasse II-IV), instabiele angina of ernstige cardiale aritmie
• Sociale, familiale of geografische factoren die studieparticipatie of follow-up zouden belemmeren
• Gelijktijdige medische aandoening die het risico op toxiciteit zou verhogen, naar het oordeel van de onderzoeker
• Zwanger of borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden tijdens de studie o Vrouwen met vruchtbaar potentieel moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 7 dagen vóór start van de behandeling