Un estudio de trastuzumab deruxtecan en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para ingresar al estudio:

Terapia neoadyuvante

• Formulario de consentimiento informado firmado
• Edad ≥18 años
• Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) documentado patológicamente

  o Estadio II, IIIA o IIIB seleccionado, incluido CPCNP T3N2 o T4 (según criterios de tamaño, no por invasión mediastínica) (basado en la 8ª edición del sistema de estadificación AJCC para CPCNP)

• Nota: Los pacientes pueden ser inscritos en función del estadio clínico, pero se recomienda encarecidamente la documentación de la afectación ganglionar mediante estadificación mediastínica invasiva (por ejemplo, ecografía endobronquial o mediastinoscopia)
• Resultados de pruebas moleculares en tejido y/o ADNc de un laboratorio certificado por CLIA que muestren la presencia de una mutación o amplificación (definida como ≥ 4 copias) de HER2. (Ver Apéndice C para una lista de mutaciones activadoras conocidas de HER2 en CPCNP. Esta no pretende ser una lista exhaustiva. La presencia de cualquier mutación activadora de HER2 es adecuada.) de HER2, incluidos a través de pruebas de Foundation Medicine en el protocolo LEADER LCMC4.
• Los resultados de las pruebas moleculares utilizados para la elegibilidad del paciente deben obtenerse de una biopsia tumoral reciente (hasta 6 meses antes de la inscripción). Alternativamente, los resultados de las pruebas moleculares utilizados para determinar la elegibilidad del paciente podrían haberse obtenido de una muestra de sangre reciente (hasta 3 meses antes de la inscripción)]
• Enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1 (se pueden hacer excepciones en casos de enfermedad medible por PERCIST [por ejemplo, cáncer T0N2 que de otro modo sería apropiado para terapia de inducción])
• El CPCNP debe tener una apariencia sólida o subsólida en la tomografía computarizada y no puede tener una apariencia puramente de vidrio esmerilado. Para las lesiones subsólidas, el tamaño del tumor (es decir, el estadio T clínico) debe medirse solo en función del componente sólido, excluyendo el componente de vidrio esmerilado
• Evaluado por el cirujano tratante antes de la inscripción al estudio para verificar que el tumor primario y cualquier ganglio linfático afectado sean técnicamente completamente resecables y para verificar que el paciente sea médicamente operable

• Función pulmonar adecuada para ser elegible para la resección quirúrgica con intención curativa

  • Las pruebas de función pulmonar (PFP) deben realizarse en el cribado y antes de la cirugía, de acuerdo con el calendario preoperatorio de eventos, y deben incluir volúmenes pulmonares, espirometría y capacidad de difusión
  • Los resultados anormales de las PFP pueden evaluarse adicionalmente con escaneo cuantitativo de ventilación o perfusión o prueba de esfuerzo cardiopulmonar, a discreción del cirujano
  • El volumen espiratorio forzado en 1 segundo posoperatorio predicho en porcentaje y la capacidad de difusión deben ser ≥40% y/o el consumo máximo de oxígeno preoperatorio (VO2 máx.) debe ser >15 mL/kg/min
  • Es aceptable realizar las PFP de cribado dentro de los 4 meses posteriores al Ciclo 1, Día 1, pero deben repetirse antes del Ciclo 1, Día 1, si está clínicamente indicado
  • Las PFP posinducción y preoperatorias deben realizarse al menos 2 semanas después del Ciclo 2, Día 1
• Ecocardiograma que demuestre una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% dentro de los 28 días previos a la inscripción. Si está clínicamente indicado, los pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o valvular subyacente deben ser evaluados preoperatoriamente por un cardiólogo
• Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1

• Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µL (no se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1)
  • Recuento de plaquetas ≥100 000/µL (no se permite transfusión de plaquetas dentro de 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1)
  • Relación normalizada internacional o tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 × el límite superior de lo normal (LSN)
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • AST y ALT ≤3 × LSN
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 × LSN (hasta 3 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert)
  • Aclaramiento de creatinina ≥30 mL/min (calculado usando la ecuación de Cockcroft-Gault)
  • Albúmina sérica ≥2,5 g/dL

• Los participantes masculinos y femeninos con potencial reproductivo o de concebir deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo o evitar las relaciones sexuales durante y tras la finalización del estudio y durante al menos 4,5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos considerados formas altamente efectivas de anticoncepción incluyen:

  o Anticoncepción hormonal combinada (que contenga estrógeno y progestágeno) asociada con inhibición de la ovulación:

• Oral
• Intravaginal

• Transdérmica

  o Anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con inhibición de la ovulación:

• Oral
• Inyectable

• Implante

  • Dispositivo intrauterino
  • Sistema intrauterino liberador de hormonas
  • Oclusión tubárica bilateral
  • Pareja vasectomizada
  • Abstinencia sexual completa, definida como abstenerse de relaciones heterosexuales durante y tras la finalización del estudio y durante al menos 4,5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos, postovulatorios) no es un método anticonceptivo aceptable.
  • Mujeres sin potencial de concebir, definidas como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas documentada o histerectomía, o mujeres posmenopáusicas, definidas como aquellas con 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona foliculoestimulante simultánea >40 mUI/mL y estradiol <40 pg/mL [<147 pmol/L] es confirmatoria). Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos descritos para mujeres con potencial de concebir si desean continuar su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción al estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y dosis de la TRH. Después de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin el uso de un método anticonceptivo
• Los participantes masculinos no deben congelar o donar esperma desde el cribado y durante todo el período del estudio y durante al menos 4,5 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la preservación de esperma antes de la inscripción en este ensayo
• Las participantes femeninas no deben donar o recuperar óvulos para su propio uso desde el momento de la aleatorización o inscripción y durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas y procedimientos del protocolo

Terapia adyuvante La terapia sistémica adyuvante (es decir, quimioterapia basada en platino y/o inmunoterapia) puede administrarse a los pacientes a discreción del médico tratante.

Criterios de exclusión:

• CPCNP que es clínicamente T4 por invasión de órgano mediastínico o estadio IIIB por enfermedad N3
• Los pacientes que, en la evaluación inicial por parte del cirujano torácico tratante, parecen requerir una neumonectomía total para lograr una resección completa no son elegibles para la inscripción en el estudio
• Cualquier terapia previa para cáncer de pulmón, incluida quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia o radioterapia, dentro de los 3 años
• Cáncer de pulmón previo en remisión por <3 años, con la excepción de adenocarcinoma mínimamente invasivo o tumores carcinoide típicos incidentales
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o EPI o neumonitis actual o sospecha de EPI o neumonitis que no se puede descartar mediante imágenes en el cribado
• Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (por ejemplo, embolia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural)
• Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis) donde haya documentación o sospecha de afectación pulmonar en el momento del cribado. Se deben registrar todos los detalles del trastorno en el eCRF para los pacientes que se incluyen en el estudio
• Neumonectomía previa (completa)
• Infección no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa
• Inmunodeficiencia primaria activa, infección activa por VIH no controlada conocida o infección activa por hepatitis B o C, como aquellos con evidencia serológica de infección viral dentro de los 28 días posteriores al Ciclo 1, Día 1. Los participantes con infección pasada o resuelta por el virus de la hepatitis B que son anti-HBc positivos (+) son elegibles solo si son HBsAg negativos (-)
• Intervalo QT corregido prolongado a >470 mseg (mujeres) o >450 mseg (hombres) basado en el promedio del electrocardiograma (ECG) de 12 derivadas triplicado del cribado
• Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales con deficiencia de replicación no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de T-DXd.

Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio

• Alergia o hipersensibilidad conocida al tratamiento del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales
• Abuso de sustancias o cualquier otra condición médica que aumente el riesgo de seguridad para el participante o interfiera con la participación del participante o la evaluación del estudio clínico, según la opinión del investigador
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Malignidades distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 3 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de pacientes con riesgo insignificante de metástasis o muerte y con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga no músculo invasivo, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o pacientes bajo vigilancia activa según el manejo estándar de la atención (por ejemplo, leucemia linfocítica crónica en estadio 0 de Rai, cáncer de próstata con puntuación de Gleason ≤6, y antígeno prostático específico [≤10 ng/mL])
• Tratamiento con un agente en investigación por cualquier condición dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 (o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo)
• Antecedentes médicos de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (clase II-IV de la New York Heart Association), angina inestable o arritmia cardíaca grave
• Factores sociales, familiares o geográficos que interferirían con la participación en el estudio o el seguimiento
• Condición médica concomitante que aumentaría el riesgo de toxicidad, según la opinión del investigador
• Embarazada o lactando o con intención de quedar embarazada durante el estudio o Las mujeres con potencial de concebir deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento