Исследование трастузумаба дерукстекана у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

Неоадъювантная терапия

• Подписанная информированная форма согласия
• Возраст ≥18 лет
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя

• Патоморфологически подтвержденный НМРЛ

  o Стадия II, IIIA или отобранная IIIB, включая T3N2 или T4 (по критериям размера, а не по инвазии средостения), НМРЛ (на основе 8-го издания системы стадирования AJCC для НМРЛ)

• Примечание: Пациенты могут быть включены на основе клинической стадии, но настоятельно рекомендуется документирование вовлечения лимфатических узлов с помощью инвазивного стадирования средостения (например, эндобронхиального ультразвукового исследования или медиастиноскопии)
• Результаты молекулярного тестирования ткани и/или цфДНК из лаборатории, сертифицированной по CLIA, показывающие наличие мутации или амплификации (определяемой как ≥ 4 копии) HER2. (См. Приложение C для списка известных активирующих мутаций HER2 в НМРЛ. Этот список не является исчерпывающим. Наличие любой активирующей мутации HER2 является подходящим.) HER2, включая тестирование Foundation Medicine в рамках протокола LCMC4 LEADER.
• Результаты молекулярного тестирования, используемые для определения соответствия пациента, должны быть получены из недавней биопсии опухоли (до 6 месяцев до включения). В качестве альтернативы, результаты молекулярного тестирования, используемые для определения соответствия пациента, могли быть получены из недавнего образца крови (до 3 месяцев до включения)]
• Измеримое заболевание, определенное по критериям RECIST v1.1 (могут быть сделаны исключения в случаях заболевания, измеримого по PERCIST [например, рак T0N2, в остальном подходящий для индукционной терапии])
• НМРЛ должен иметь солидный или субсолидный вид на КТ-скане и не может иметь чисто матово-стекловидный вид. Для субсолидных поражений размер опухоли (т.е. клиническая стадия T) должен измеряться только на основе солидного компонента, исключая матово-стекловидный компонент
• Оценен лечащим хирургом до включения в исследование для подтверждения того, что первичная опухоль и любые пораженные лимфатические узлы технически полностью резектабельны, и для подтверждения того, что пациент является медикаментозно операбельным

• Достаточная функция легких для соответствия критериям хирургической резекции с лечебной целью

  • Исследования функции легких (ИФЛ) должны быть проведены при скрининге и перед операцией, в соответствии с предоперационным календарем событий, и должны включать объемы легких, спирометрию и диффузионную способность
  • Аномальные результаты ИФЛ могут быть дополнительно оценены с помощью количественной вентиляционной или перфузионной сцинтиграфии или кардиопульмонального нагрузочного тестирования, по усмотрению хирурга
  • Послеоперационный прогнозируемый процент объема форсированного выдоха за 1 секунду и диффузионная способность должны быть ≥40% и/или предоперационное максимальное потребление кислорода (VO2 max) должно быть >15 мл/кг/мин
  • Допустимо проведение скрининговых ИФЛ в течение 4 месяцев до Цикла 1, День 1, но они должны быть повторены перед Циклом 1, День 1, если это клинически показано
  • Постиндукционные и предоперационные ИФЛ должны быть проведены не менее чем через 2 недели после Цикла 2, День 1
• Эхокардиограмма, демонстрирующая фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% в течение 28 дней до включения. Если клинически показано, пациенты с ишемической или клапанной болезнью сердца должны быть оценены предоперационно кардиологом
• Показатель статуса активности по ECOG 0 или 1

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл (введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не разрешается в течение 1 недели до Цикла 1, День 1)
  • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (переливание тромбоцитов не разрешается в течение 1 недели до Цикла 1, День 1)
  • Международное нормализованное отношение или протромбиновое время и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5 × верхнего предела нормы (ВПН)
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  • АСТ и АЛТ ≤3 × ВПН
  • Сывороточный билирубин ≤1,5 × ВПН (до 3 × ВПН для пациентов с синдромом Жильбера)
  • Клиренс креатинина ≥30 мл/мин (рассчитанный с использованием уравнения Кокрофта-Голта)
  • Сывороточный альбумин ≥2,5 г/дл

• Участники мужского и женского пола репродуктивного или детородного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции или избегать половых контактов во время и по завершении исследования и в течение как минимум 4,5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Методы, считающиеся высокоэффективными формами контрацепции, включают:

  o Комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции:

• Пероральная
• Интравагинальная

• Трансдермальная

  o Прогестиновая гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции:

• Пероральная
• Инъекционная

• Имплантируемая

  • Внутриматочная спираль
  • Внутриматочная гормон-выделяющая система
  • Двусторонняя окклюзия маточных труб
  • Вазэктомированный партнер
  • Полное половое воздержание, определяемое как воздержание от гетеросексуальных половых контактов во время и по завершении исследования и в течение как минимум 4,5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Периодическое воздержание (календарный, симптомотермальный, постовуляторный методы) не является приемлемым методом контрацепции.
  • Женщины с отсутствием детородного потенциала, определяемые как пременопаузальные женщины с документированной перевязкой маточных труб или гистерэктомией, или постменопаузальные женщины, определяемые как те, у кого 12 месяцев спонтанной аменореи (в сомнительных случаях подтверждающим является анализ крови с одновременным уровнем фолликулостимулирующего гормона >40 мМЕ/мл и эстрадиола <40 пг/мл [<147 пмоль/л]). Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус сомнителен, должны будут использовать один из методов контрацепции, описанных для женщин детородного потенциала, если они хотят продолжать свою ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови пройдет не менее 2–4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции
• Участники мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная со скрининга и на протяжении всего периода исследования и в течение как минимум 4,5 месяцев после окончательного введения исследуемого препарата. Сохранение спермы следует рассмотреть до включения в это исследование
• Участницы женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента рандомизации или включения и на протяжении всего периода лечения в исследовании и в течение как минимум 7 месяцев после окончательного введения исследуемого препарата
• Участники должны быть готовы и способны соблюдать визиты и процедуры протокола

Адъювантная терапия Адъювантная системная терапия (т.е. платиносодержащая химиотерапия и/или иммунотерапия) может назначаться пациентам по усмотрению лечащего врача.

Критерии исключения:

• НМРЛ, который является клинически T4 ввиду инвазии органов средостения или стадии IIIB ввиду заболевания N3
• Пациенты, которые при первоначальной оценке лечащим торакальным хирургом, по-видимому, требуют тотальной пневмонэктомии для достижения полной резекции, не имеют права на включение в исследование
• Любая предыдущая терапия по поводу рака легкого, включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию или лучевую терапию, в течение 3 лет
• Предыдущий рак легкого в ремиссии <3 лет, за исключением минимально инвазивной аденокарциномы или случайных типичных карциноидных опухолей
• Анамнез (неинфекционного) ИЗЛ или пневмонита, потребовавшего стероидов, или текущий ИЗЛ или пневмонит, или подозрение на ИЗЛ или пневмонит, которое не может быть исключено визуализацией при скрининге
• Специфические для легких интеркуррентные клинически значимые заболевания, включая, но не ограничиваясь, любыми основными легочными расстройствами (например, тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], рестриктивная болезнь легких, плевральный выпот)
• Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз), при которых имеется документация или подозрение на легочное вовлечение на момент скрининга. Полные детали заболевания должны быть записаны в электронную CRF для пациентов, включенных в исследование
• Предыдущая пневмонэктомия (полная)
• Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенных антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов
• Активный первичный иммунодефицит, известная неконтролируемая активная ВИЧ-инфекция или активная инфекция гепатита B или C, например, те, у кого есть серологические признаки вирусной инфекции в течение 28 дней до Цикла 1, День 1. Участники с перенесенной или разрешившейся инфекцией вируса гепатита B, которые являются анти-HBc положительными (+), имеют право только если они HBsAg отрицательные (-)
• Удлинение скорректированного интервала QT до >470 мсек (женщины) или >450 мсек (мужчины) на основе среднего значения скрининговой трипликатной 12-канальной электрокардиограммы (ЭКГ)
• Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК и репликационно-дефектные аденовирусные вакцины не считаются аттенуированными живыми вакцинами) в течение 30 дней до первой дозы T-DXd.

Примечание: Пациенты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата

• Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому лечению или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата
• Анамнез тяжелых реакций гиперчувствительности на другие моноклональные антитела
• Злоупотребление психоактивными веществами или любые другие медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, повысили бы риск безопасности для участника или помешали участию участника или оценке клинического исследования
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до Цикла 1, День 1
• Злокачественные новообразования, отличные от исследуемого заболевания, в течение 3 лет до Цикла 1, День 1, за исключением пациентов с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым излечивающим исходом (таких как адекватно леченный рак in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургически с лечебной целью, или протоковый рак in situ, леченный хирургически с лечебной целью) или пациентов, находящихся под активным наблюдением в соответствии со стандартным лечением (например, хронический лимфолейкоз стадии 0 по Rai, рак предстательной железы со шкалой Глисона ≤6 и простат-специфическим антигеном [≤10 нг/мл])
• Лечение исследуемым агентом по любому состоянию в течение 4 недель до Цикла 1, День 1 (или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше)
• Медицинский анамнез инфаркта миокарда, симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН; класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильной стенокардии или серьезной сердечной аритмии
• Социальные, семейные или географические факторы, которые могли бы помешать участию в исследовании или наблюдению
• Сопутствующее медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, увеличило бы риск токсичности
• Беременность или лактация или намерение забеременеть во время исследования o Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке в течение 7 дней до начала лечения