Et studie af Trastuzumab Deruxtecan hos personer med ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for studiestart:

Neoadjuvant terapi

• Underskrevet informeret samtykkeformular
• Alder ≥18 år
• I stand til at overholde studioprotokollen, efter forskerens skøn

• Patologisk dokumenteret NSCLC

  o Stadium II, IIIA eller udvalgt IIIB, herunder T3N2 eller T4 (baseret på størrelseskriterier, ikke mediastinal invasion), NSCLC (baseret på 8. udgave af AJCC NSCLC-stadieringssystemet)

• Bemærk: Patienter kan inddrages baseret på klinisk stadium, men dokumentation af nodal involvering ved invasiv mediastinal stagering (f.eks. endobronkial ultralyd eller mediastinoskopi) opfordres kraftigt
• Molekylære testresultater på væv og/eller cfDNA fra et CLIA-certificeret laboratorium, der viser tilstedeværelse af en mutation eller amplification (defineret som ≥ 4 kopier) af HER2. (Se Appendiks C for en liste over kendte aktiverende HER2-mutationer i NSCLC. Dette er ikke ment som en udtømmende liste. Tilstedeværelsen af enhver aktiverende HER2-mutation er egnet.) af HER2, herunder via Foundation Medicine-test på LCMC4 LEADER-protokollen.
• Molekylære testresultater brugt til patientegnethed skal være opnået fra en nylig tumorbiopsi (op til 6 måneder før inddrageelse). Alternativt kunne molekylære testresultater brugt til at bestemme patientegnethed være opnået fra en nylig blodprøve (op til 3 måneder før inddrageelse)]
• Målelig sygdom som defineret af RECIST v1.1 (undtagelser kan gøres i tilfælde af PERCIST-målelig sygdom [f.eks. T0N2-kræft ellers egnet til induktionsterapi])
• NSCLC skal have et solidt eller subsolidt udseende på CT-scanning og kan ikke have et rent ground-glass-opacity-udseende. For subsolide læsioner skal tumorstørrelsen (dvs. klinisk T-stadie) måles udelukkende baseret på den solide komponent, eksklusiv ground-glass-opacity-komponenten
• Evalueret af den behandlende kirurg før studiestart for at bekræfte, at den primære tumor og eventuelle involverede lymfeknuder er teknisk fuldstændigt resekable, og for at bekræfte, at patienten er medicinsk operabel

• Tilstrækkelig lungefunktion til at være egnet til kirurgisk resektion med kurativ hensigt

  • Lungefunktionstest (PFT'er) skal udføres ved screening og før operation i overensstemmelse med den præoperative kalender og skal omfatte lungevoluminer, spirometri og diffusionskapacitet
  • Unormale PFT-resultater kan yderligere evalueres med kvantitativ ventilation eller perfusionsscanning eller kardiopulmonal belastningstest efter kirurgens skøn
  • Postoperativ procent forudsagt tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund og diffusionskapacitet skal være ≥40 % og/eller præoperativ maksimal iltoptagelse (VO2 max) skal være >15 mL/kg/min
  • Det er acceptabelt at have screening-PFT'erne udført inden for 4 måneder fra Cyklus 1, Dag 1, men de skal gentages før Cyklus 1, Dag 1, hvis klinisk indikeret
  • De postinduktions- og præoperative PFT'er skal udføres mindst 2 uger efter Cyklus 2, Dag 1
• Echokardiogram, der viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % inden for 28 dage før inddrageelse. Hvis klinisk indikeret, skal patienter med underliggende iskæmisk eller valvulær hjertesygdom evalueres præoperativt af en kardiolog
• ECOG Performance Status på 0 eller 1

• Tilstrækkelig hematologisk og endorgansfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første dosis af studiemedicin:

  • Absolut neutrofilantal ≥1500/µL (granulocyt-koloni stimulerende faktoradministration er ikke tilladt inden for 1 uge før Cyklus 1, Dag 1)
  • Thrombocytantal ≥100.000/µL (thrombocyt-transfusion er ikke tilladt inden for 1 uge før Cyklus 1, Dag 1)
  • International normaliseret ratio eller protrombin tid og enten partiel thromboplastin eller aktiveret partiel thromboplastin tid ≤1,5 × den øvre normale grænse (ULN)
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  • AST og ALT ≤3 × ULN
  • Serumbilirubin ≤1,5 × ULN (op til 3 × ULN for patienter med Gilbert syndrom)
  • Kreatinin clearance ≥30 mL/min (beregnet ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen)
  • Serumalbumin ≥2,5 g/dL

• Mandlige og kvindelige deltagere med reproduktivt eller barnfødende potentiale skal acceptere at bruge en højeffektiv form for prævention eller undgå samleje under og efter afslutning af studiet og i mindst 4,5 måneder efter den sidste dosis af studiemedicinen. Metoder anset som højeffektive præventionsformer inkluderer:

  o Kombineret (østrogen- og progestogen-indeholdende) hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning:

• Oral
• Intravaginal

• Transdermal

  o Progestogen-only hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning:

• Oral
• Injektabel

• Implanterbar

  • Intrauterin spiral
  • Intrauterint hormonfrigivende system
  • Bilateral tubal okklusion
  • Vasektomeret partner
  • Fuldstændig seksuel afholdenhed, defineret som afholdenhed fra heteroseksuelt samleje under og efter afslutning af studiet og i mindst 4,5 måneder efter den sidste dosis af studiemedicinen. Periodisk afholdenhed (kalender-, symptotermisk, post-ægløsningsmetoder) er ikke en acceptabel præventionsmetode.
  • Kvinder uden barnfødende potentiale, defineret som præmenopausale kvinder med dokumenteret tubal ligatur eller hysterektomi, eller postmenopausale kvinder, defineret som dem med 12 måneders spontan amenoré (i tvivlstilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon >40 mIU/mL og østradiol <40 pg/mL [<147 pmol/L] bekræftende). Kvinder på hormonerstatningsterapi (HRT) og hvis menopausestatus er i tvivl, skal bruge en af præventionsmetoderne skitseret for kvinder med barnfødende potentiale, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under studiet. Ellers skal de ophøre med HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studiestart. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2 til 4 uger mellem ophør af terapi og blodprøvetagning; dette interval afhænger af typen og doseringen af HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brug af HRT under studiet uden brug af en præventionsmetode
• Mandlige deltagere må ikke fryse eller donere sæd fra screening og igennem studieperioden og i mindst 4,5 måneder efter den sidste administration af studiemedicinen. Bevaring af sæd bør overvejes før inddrageelse i dette forsøg
• Kvindelige deltagere må ikke donere eller hente ægceller til eget brug fra tidspunktet for randomisering eller inddrageelse og igennem studiebehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste administration af studiemedicinen
• Deltagere skal være villige og i stand til at overholde protokollbesøg og -procedurer

Adjuvant terapi Adjuvant systemisk terapi (dvs. platin-baseret kemoterapi og/eller immunoterapi) kan gives til patienter efter den behandlende læges skøn.

Eksklusionskriterier:

• NSCLC, der er klinisk T4 på grund af mediastinal organinvasion eller stadium IIIB på grund af N3-sygdom
• Patienter, der ved indledende vurdering af behandlende thoraxkirurg, ser ud til at kræve en total pneumonektomi for at opnå en komplet resektion, er uegnede til studiestart
• Enhver tidligere terapi for lungekræft, herunder kemoterapi, målrettet terapi, immunoterapi eller stråleterapi, inden for 3 år
• Tidligere lungekræft i remission i <3 år, med undtagelse af minimalt invasiv adenokarcinom eller tilfældige typiske karcinoidtumorer
• Historie med (ikke-infektiøs) ILD eller pneumonitis, der krævede steroider, eller nuværende ILD eller pneumonitis eller mistanke om ILD eller pneumonitis, der ikke kan udelukkes ved billeddannelse ved screening
• Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder men ikke begrænset til enhver underliggende lungeforstyrrelse (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder af studiestart, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], restriktiv lungesygdom, pleuraeffusion)
• Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (f.eks. reumatoid arthritis, Sjögrens, sarkoidose), hvor der er dokumentation eller mistanke om lungeinvolvering på tidspunktet for screening. Fulde detaljer om lidelsen skal registreres i eCRF for patienter, der inkluderes i studiet
• Tidligere pneumonektomi (komplet)
• Ukontrolleret infektion, der kræver IV antibiotika, antivirale midler eller antimykotika
• Aktiv primær immundefekt, kendt ukontrolleret aktiv HIV-infektion eller aktiv hepatitis B eller C-infektion, såsom dem med serologisk evidens for viral infektion inden for 28 dage af Cyklus 1, Dag 1. Deltagere med tidligere eller opløst hepatitis B-virusinfektion, der er anti-HBc positive (+), er kun egnet, hvis de er HBsAg negative (-)
• Korrigeret QT-interval forlængelse til >470 ms (kvinder) eller >450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screening-triplikat 12-leds elektrokardiogram (EKG)
• Modtagelse af levende, svækket vaccine (mRNA- og replikations-defekte adenovirale vacciner betragtes ikke som svækkede levende vacciner) inden for 30 dage før den første dosis T-DXd.

Bemærk: Patienter, hvis inddraget, bør ikke modtage levende vaccine under studiet og i op til 30 dage efter den sidste dosis af studiemedicinen

• Kendt allergi eller overfølsomhed over for studiebehandlingen eller nogen af studiemedicinens hjælpestoffer
• Historie med svære overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer
• Stofmisbrug eller andre medicinske tilstande, der ville øge sikkerhedsrisikoen for deltageren eller forstyrre deltagerens deltagelse eller evaluering af klinisk studie efter forskerens mening
• Større kirurgisk procedure inden for 28 dage før Cyklus 1, Dag 1
• Maligniteter andre end sygdommen under undersøgelse inden for 3 år før Cyklus 1, Dag 1, med undtagelse af patienter med en ubetydelig risiko for metastase eller død og med forventet kurativt udfald (såsom adækvat behandlet carcinoma in situ i cervix, basal- eller pladecelle hudkræft, ikke-muskelinvasiv blærekræft, lokaliseret prostatakræft behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, eller duktalcarcinoma in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller patienter, der gennemgår aktiv overvågning per standardplejestyring (f.eks. Rai-stadie 0 kronisk lymfatisk leukæmi, prostatakræft med Gleason score ≤6, og prostata-specifikt antigen [≤10 ng/mL])
• Behandling med en undersøgelsesagent for enhver tilstand inden for 4 uger før Cyklus 1, Dag 1 (eller inden for 5 halveringstider af undersøgelsesproduktet, alt efter hvad der er længst)
• Medicinsk historie med myokardieinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF; New York Heart Association klasse II-IV), ustabil angina pectoris eller alvorlig hjerterytmeforstyrrelse
• Sociale, familiale eller geografiske faktorer, der ville forstyrre studiedeltagelse eller opfølgning
• Samtidig medicinsk tilstand, der ville øge risikoen for toksicitet efter forskerens mening
• Gravid eller ammende eller har til hensigt at blive gravid under studiet o Kvinder med barnfødende potentiale skal have et negativt serum graviditetstestresultat inden for 7 dage før behandlingsstart