Uno Studio su Trastuzumab Deruxtecan in Persone con Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule

Criteri di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ingresso nello studio:

Terapia neoadiuvante

• Modulo di consenso informato firmato
• Età ≥18 anni
• In grado di rispettare il protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore

• NSCLC documentato patologicamente

  o NSCLC in stadio II, IIIA o IIIB selezionato, incluso T3N2 o T4 (per criteri dimensionali, non per invasione mediastinica) (sulla base dell'8ª edizione del sistema di stadiazione AJCC per NSCLC)

• Nota: I pazienti possono essere arruolati in base allo stadio clinico, ma si incoraggia vivamente la documentazione del coinvolgimento linfonodale mediante stadiazione mediastinica invasiva (ad esempio, ecografia endobronchiale o mediastinoscopia)
• Risultati dei test molecolari su tessuto e/o cfDNA da un laboratorio certificato CLIA che mostrino la presenza di una mutazione o amplificazione (definita come ≥ 4 copie) di HER2. (Vedere Appendice C per un elenco delle mutazioni attivanti note di HER2 nel NSCLC. Questo non intende essere un elenco esaustivo. La presenza di qualsiasi mutazione attivante di HER2 è idonea.) di HER2, incluso tramite test Foundation Medicine sul protocollo LCMC4 LEADER.
• I risultati dei test molecolari utilizzati per l'idoneità del paziente devono essere ottenuti da una recente biopsia tumorale (fino a 6 mesi prima dell'arruolamento). In alternativa, i risultati dei test molecolari utilizzati per determinare l'idoneità del paziente potrebbero essere stati ottenuti da un recente campione di sangue (fino a 3 mesi prima dell'arruolamento)]
• Malattia misurabile come definito da RECIST v1.1 (possono essere fatte eccezioni in casi di malattia misurabile PERCIST [ad esempio, cancro T0N2 altrimenti appropriato per terapia di induzione])
• Il NSCLC deve avere un aspetto solido o subsolido alla TC e non può avere un aspetto puramente a vetro smerigliato. Per le lesioni subsolide, la dimensione del tumore (cioè lo stadio T clinico) deve essere misurata sulla base della sola componente solida, escludendo la componente a vetro smerigliato
• Valutati dal chirurgo curante prima dell'arruolamento allo studio per verificare che il tumore primario e qualsiasi linfonodo coinvolto siano tecnicamente completamente resecabili e per verificare che il paziente sia medicalmente operabile

• Funzione polmonare adeguata per essere idonei alla resezione chirurgica con intento curativo

  • Le prove di funzionalità polmonare (PFT) devono essere eseguite allo screening e prima dell'intervento chirurgico, in conformità con il calendario preoperatorio degli eventi, e devono includere volumi polmonari, spirometria e capacità di diffusione
  • Risultati PFT anormali possono essere ulteriormente valutati con scansione quantitativa di ventilazione o perfusione o test di esercizio cardiopolmonare, a discrezione del chirurgo
  • Il volume espiratorio forzato in 1 secondo percentuale previsto postoperatorio e la capacità di diffusione devono essere ≥40% e/o il consumo massimo di ossigeno preoperatorio (VO2 max) deve essere >15 mL/kg/min
  • È accettabile che le PFT di screening siano eseguite entro 4 mesi dal Ciclo 1, Giorno 1, ma devono essere ripetute prima del Ciclo 1, Giorno 1, se clinicamente indicato
  • Le PFT post-induzione e preoperatorie devono essere eseguite almeno 2 settimane dopo il Ciclo 2, Giorno 1
• Ecocardiogramma che dimostri una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Se clinicamente indicato, i pazienti con cardiopatia ischemica o valvolare sottostante dovrebbero essere valutati preoperatoriamente da un cardiologo
• Stato di performance ECOG 0 o 1

• Funzione ematologica e d'organo adeguata, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/uL (la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti non è consentita entro 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1)
  • Conta piastrinica ≥100.000/uL (la trasfusione di piastrine non è consentita entro 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1)
  • Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5 × il limite superiore del normale (ULN)
  • Emoglobina ≥9,0 g/dL
  • AST e ALT ≤3 × ULN
  • Bilirubina sierica ≤1,5 × ULN (fino a 3 × ULN per pazienti con sindrome di Gilbert)
  • Clearance della creatinina ≥30 mL/min (calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault)
  • Albumina sierica ≥2,5 g/dL

• Partecipanti maschi e femmine con potenziale riproduttivo o di concepimento devono accettare di utilizzare una forma altamente efficace di contraccezione o evitare rapporti sessuali durante e al termine dello studio e per almeno 4,5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio. Metodi considerati forme altamente efficaci di contraccezione includono:

  o Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:

• Orale
• Intravaginale

• Transdermica

  o Contraccezione ormonale solo con progestinici associata all'inibizione dell'ovulazione:

• Orale
• Iniettabile

• Impiantabile

  • Dispositivo intrauterino
  • Sistema intrauterino a rilascio ormonale
  • Occlusione tubarica bilaterale
  • Partner vasectomizzato
  • Astinenza sessuale completa, definita come astenersi da rapporti eterosessuali durante e al termine dello studio e per almeno 4,5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio. L'astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulazione) non è un metodo di contraccezione accettabile.
  • Donne senza potenziale di concepimento, definite come donne in premenopausa con documentata legatura delle tube o isterectomia, o donne in postmenopausa, definite come quelle con 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi dubbi, un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante simultaneo >40 mIU/mL ed estradiolo <40 pg/mL [<147 pmol/L] è confermativo). Donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato menopausale è dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi delineati per le donne con potenziale di concepimento se desiderano continuare la loro HRT durante lo studio. Altrimenti, devono interrompere la HRT per consentire la conferma dello stato postmenopausale prima dell'arruolamento allo studio. Per la maggior parte delle forme di HRT, trascorreranno almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della HRT. Dopo la conferma del loro stato postmenopausale, possono riprendere l'uso della HRT durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo
• I partecipanti maschi non devono congelare o donare sperma a partire dallo screening e per tutta la durata dello studio e per almeno 4,5 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco dello studio. La preservazione dello sperma dovrebbe essere considerata prima dell'arruolamento in questa sperimentazione
• Le partecipanti femmine non devono donare o prelevare per uso proprio ovociti dal momento della randomizzazione o dell'arruolamento e per tutta la durata del periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco dello studio
• I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite e le procedure del protocollo

Terapia adiuvante La terapia sistemica adiuvante (cioè, chemioterapia a base di platino e/o immunoterapia) può essere somministrata ai pazienti a discrezione del medico curante.

Criteri di esclusione:

• NSCLC che è clinicamente T4 per invasione di organo mediastinico o stadio IIIB per malattia N3
• Pazienti che, alla valutazione iniziale del chirurgo toracico curante, sembrano richiedere una pneumonectomia totale per ottenere una resezione completa non sono idonei per l'arruolamento allo studio
• Qualsiasi terapia precedente per cancro del polmone, inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia o radioterapia, entro 3 anni
• Precedente cancro del polmone in remissione da <3 anni, con l'eccezione di adenocarcinoma minimamente invasivo o tumori carcinoidi tipici incidentali
• Storia di malattia polmonare interstiziale (non infettiva) o polmonite che ha richiesto steroidi o attuale malattia polmonare interstiziale o polmonite o sospetta malattia polmonare interstiziale o polmonite che non può essere esclusa dall'imaging allo screening
• Malattie intercorrenti clinicamente significative specifiche del polmone, incluse ma non limitate a qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro 3 mesi dall'arruolamento allo studio, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico)
• Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad esempio, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi) in cui vi sia documentazione o sospetto di coinvolgimento polmonare, al momento dello screening. Dettagli completi del disturbo devono essere registrati nell'eCRF per i pazienti inclusi nello studio
• Precedente pneumonectomia (completa)
• Infezione non controllata che richiede antibiotici, antivirali o antimicotici per via endovenosa
• Immunodeficienza primaria attiva, nota infezione da HIV attiva non controllata o infezione attiva da epatite B o C, come quelli con evidenza sierologica di infezione virale entro 28 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1. Partecipanti con passata o risolta infezione da virus dell'epatite B che sono anti-HBc positivi (+) sono idonei solo se sono HBsAg negativi (-)
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto a >470 msec (donne) o >450 msec (uomini) sulla base della media del triplicato ECG a 12 derivazioni di screening
• Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini a mRNA e adenovirali a replicazione difettiva non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima dose di T-DXd.

Nota: I pazienti, se arruolati, non dovrebbero ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio

• Allergia o ipersensibilità nota al trattamento dello studio o a qualsiasi eccipiente del farmaco dello studio
• Storia di reazioni di ipersensibilità grave ad altri anticorpi monoclonali
• Abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica che aumenterebbe il rischio di sicurezza per il partecipante o interferirebbe con la partecipazione del partecipante o la valutazione dello studio clinico, secondo l'opinione dello sperimentatore
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Neoplasie maligne diverse dalla malattia in studio entro 3 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1, con l'eccezione di pazienti con rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle, carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o pazienti sottoposti a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad esempio, leucemia linfatica cronica stadio Rai 0, carcinoma prostatico con punteggio di Gleason ≤6 e antigene prostatico specifico [≤10 ng/mL])
• Trattamento con un agente sperimentale per qualsiasi condizione entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 (o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia più lungo)
• Storia medica di infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF; classe II-IV della New York Heart Association), angina instabile o aritmia cardiaca grave
• Fattori sociali, familiari o geografici che interferirebbero con la partecipazione allo studio o il follow-up
• Condizione medica concomitante che aumenterebbe il rischio di tossicità, secondo l'opinione dello sperimentatore
• In gravidanza o in allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio o Donne con potenziale di concepimento devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierologico entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento