Um Estudo de Trastuzumab Deruxtecan em Pessoas com Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas

Critérios de Inclusão:

Os doentes devem cumprir os seguintes critérios para entrada no estudo:

Terapia Neoadjuvante

• Formulário de consentimento informado assinado
• Idade ≥18 anos
• Capaz de cumprir o protocolo do estudo, na opinião do investigador

• Carcinoma do pulmão de células não pequenas (CPCNP) documentado patologicamente

  o CPCNP estadio II, IIIA, ou IIIB selecionado, incluindo T3N2 ou T4 (por critérios de tamanho, não por invasão mediastínica), (com base na 8ª edição do sistema de estadiação da AJCC para CPCNP)

• Nota: Os doentes podem ser incluídos com base no estadio clínico, mas é fortemente encorajada a documentação do envolvimento ganglionar por estadiação mediastínica invasiva (por exemplo, ecografia endobrônquica ou mediastinoscopia)
• Resultados de testes moleculares em tecido e/ou cfDNA de um laboratório certificado CLIA que mostrem a presença de uma mutação ou amplificação (definida como ≥ 4 cópias) de HER2. (Ver Apêndice C para uma lista de mutações ativadoras conhecidas de HER2 em CPCNP. Esta lista não pretende ser exaustiva. A presença de qualquer mutação ativadora de HER2 é adequada.) HER2 incluindo através de testes da Foundation Medicine no protocolo LCMC4 LEADER.
• Os resultados de testes moleculares utilizados para a elegibilidade do doente devem ser obtidos de uma biópsia tumoral recente (até 6 meses antes da inclusão). Alternativamente, os resultados de testes moleculares utilizados para determinar a elegibilidade do doente podem ter sido obtidos de uma amostra de sangue recente (até 3 meses antes da inclusão)]
• Doença mensurável conforme definido por RECIST v1.1 (podem ser feitas exceções em casos de doença mensurável por PERCIST [por exemplo, cancro T0N2 de outra forma apropriado para terapia de indução])
• O CPCNP deve ter um aspeto sólido ou subsólido na TAC e não pode ter um aspeto puramente de opacidade em vidro despolido. Para lesões subsólidas, o tamanho do tumor (ou seja, estadio T clínico) deve ser medido com base apenas no componente sólido, excluindo o componente de opacidade em vidro despolido
• Avaliado pelo cirurgião assistente antes da inclusão no estudo para verificar que o tumor primário e quaisquer gânglios linfáticos envolvidos são tecnicamente completamente ressecáveis e para verificar que o doente é medicamente operável

• Função pulmonar adequada para ser elegível para ressecção cirúrgica com intenção curativa

  • Os testes de função pulmonar (TFP) devem ser realizados no rastreio e antes da cirurgia, de acordo com o calendário pré-operatório de eventos, e devem incluir volumes pulmonares, espirometria e capacidade de difusão
  • Resultados anormais de TFP podem ser avaliados adicionalmente com cintigrafia de ventilação ou perfusão quantitativa ou teste de exercício cardiopulmonar, a critério do cirurgião
  • A percentagem prevista pós-operatória do volume expiratório forçado no primeiro segundo e a capacidade de difusão devem ser ≥40% e/ou o consumo máximo pré-operatório de oxigénio (VO2 máx.) deve ser >15 mL/kg/min
  • É aceitável que os TFP de rastreio sejam realizados até 4 meses antes do Ciclo 1, Dia 1, mas devem ser repetidos antes do Ciclo 1, Dia 1, se clinicamente indicado
  • Os TFP pós-indução e pré-operatórios devem ser realizados pelo menos 2 semanas após o Ciclo 2, Dia 1
• Ecocardiograma demonstrando fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% dentro de 28 dias antes da inclusão. Se clinicamente indicado, doentes com doença cardíaca isquémica ou valvular subjacente devem ser avaliados previamente por um cardiologista
• Estado de Performance ECOG 0 ou 1

• Função hematológica e de órgãos-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/uL (a administração de fator estimulador de colónias de granulócitos não é permitida dentro de 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1)
  • Contagem de plaquetas ≥100.000/uL (transfusão de plaquetas não é permitida dentro de 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1)
  • Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 × o limite superior do normal (LSN)
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • AST e ALT ≤3 × LSN
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 × LSN (até 3 × LSN para doentes com síndrome de Gilbert)
  • Clearance de creatinina ≥30 mL/min (calculado usando a equação de Cockcroft-Gault)
  • Albumina sérica ≥2,5 g/dL

• Participantes masculinos e femininos com potencial reprodutivo ou de engravidar devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contraceção ou evitar relações sexuais durante e após a conclusão do estudo e durante pelo menos 4,5 meses após a última dose do fármaco do estudo. Métodos considerados formas altamente eficazes de contraceção incluem:

  o Contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestagénio) associada à inibição da ovulação:

• Oral
• Intravaginal

• Transdérmica

  o Contraceção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação:

• Oral
• Injectável

• Implantável

  • Dispositivo intrauterino
  • Sistema intrauterino libertador de hormonas
  • Oclusão tubária bilateral
  • Parceiro vasectomizado
  • Abstinência sexual completa, definida como abster-se de relações heterossexuais durante e após a conclusão do estudo e durante pelo menos 4,5 meses após a última dose do fármaco do estudo. Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmico, pós-ovulação) não é um método aceitável de contraceção.
  • Mulheres sem potencial de engravidar, definidas como mulheres pré-menopáusicas com ligadura tubária ou histerectomia documentada, ou mulheres pós-menopáusicas, definidas como aquelas com 12 meses de amenorreia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormona folículo-estimulante simultânea >40 mUI/mL e estradiol <40 pg/mL [<147 pmol/L] é confirmatória). Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo estado menopáusico é duvidoso terão de usar um dos métodos de contraceção delineados para mulheres com potencial de engravidar se desejarem continuar a sua TRH durante o estudo. Caso contrário, devem interromper a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopáusico antes da inclusão no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2 a 4 semanas entre a cessação da terapia e a colheita de sangue; este intervalo depende do tipo e dose da TRH. Após confirmação do seu estado pós-menopáusico, podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contracetivo
• Participantes masculinos não devem congelar ou doar esperma a partir do rastreio e durante todo o período do estudo e durante pelo menos 4,5 meses após a administração final do fármaco do estudo. A preservação de esperma deve ser considerada antes da inclusão neste ensaio
• Participantes femininas não devem doar ou recolher óvulos para uso próprio a partir do momento da randomização ou inclusão e durante todo o período de tratamento do estudo e durante pelo menos 7 meses após a administração final do fármaco do estudo
• Os participantes devem estar dispostos e aptos a cumprir as visitas e procedimentos do protocolo

Terapia Adjuvante Terapia sistémica adjuvante (ou seja, quimioterapia à base de platina e/ou imunoterapia) pode ser administrada aos doentes a critério do médico tratante.

Critérios de Exclusão:

• CPCNP que é clinicamente T4 por invasão de órgão mediastínico ou estadio IIIB por doença N3
• Doentes que, na avaliação inicial pelo cirurgião torácico tratante, pareçam necessitar de uma pneumonectomia total para alcançar uma ressecção completa são inelegíveis para inclusão no estudo
• Qualquer terapia anterior para cancro do pulmão, incluindo quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia ou radioterapia, dentro de 3 anos
• Cancro do pulmão anterior em remissão há <3 anos, com exceção de adenocarcinoma minimamente invasivo ou tumores carcinoides típicos incidentais
• História de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa) ou pneumonite que exigiu esteroides ou DPI ou pneumonite atuais ou suspeita de DPI ou pneumonite que não possa ser descartada por imagiologia no rastreio
• Doenças intercorrentes clinicamente significativas específicas do pulmão incluindo, mas não limitadas a, qualquer doença pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar dentro de 3 meses da inclusão no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica [DPOC] grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural)
• Quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias (por exemplo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose) onde haja documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar, no momento do rastreio. Todos os detalhes da doença devem ser registados no eCRF para doentes incluídos no estudo
• Pneumonectomia anterior (completa)
• Infeção não controlada que requeira antibióticos, antivirais ou antifúngicos IV
• Imunodeficiência primária ativa, infeção por VIH ativa não controlada conhecida, ou infeção ativa por hepatite B ou C, como aqueles com evidência sorológica de infeção viral dentro de 28 dias do Ciclo 1, Dia 1. Participantes com infeção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B que são anti-HBc positivos (+) são elegíveis apenas se forem HBsAg negativos (-)
• Prolongação do intervalo QT corrigido para >470 mseg (mulheres) ou >450 mseg (homens) com base na média do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações triplicado de rastreio
• Receção de vacina viva atenuada (vacinas de mRNA e adenovírus com deficiência de replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose de T-DXd.

Nota: Doentes, se incluídos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose do fármaco do estudo

• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao tratamento do estudo ou a qualquer excipiente do fármaco do estudo
• História de reações de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais
• Abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas que aumentem o risco de segurança para o participante ou interfiram com a participação do participante ou avaliação do estudo clínico, na opinião do investigador
• Procedimento cirúrgico maior dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1
• Malignidades além da doença em estudo dentro de 3 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção de doentes com risco negligenciável de metastização ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, cancro da pele basocelular ou espinocelular, cancro da bexiga não invasivo do músculo, cancro da próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou doentes sob vigilância ativa de acordo com a gestão padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crónica estadio Rai 0, cancro da próstata com pontuação de Gleason ≤6, e antigénio específico da próstata [≤10 ng/mL])
• Tratamento com um agente experimental para qualquer condição dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 (ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for maior)
• História médica de enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC; classe II-IV da New York Heart Association), angina instável ou arritmia cardíaca grave
• Fatores sociais, familiares ou geográficos que interfiram com a participação no estudo ou seguimento
• Condição médica concomitante que aumente o risco de toxicidade, na opinião do investigador
• Grávida ou a amamentar ou com intenção de engravidar durante o estudo o Mulheres com potencial de engravidar devem ter um resultado negativo de teste de gravidez sérico dentro de 7 dias antes do início do tratamento