Eine Studie zu Trastuzumab Deruxtecan bei Personen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

Patienten müssen die folgenden Kriterien für den Studieneintritt erfüllen:

Neoadjuvante Therapie

• Unterzeichnetes Einverständnisformular
• Alter ≥18 Jahre
• In der Einschätzung des Prüfers in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten

• Pathologisch dokumentiertes NSCLC

  o Stadium II, IIIA oder ausgewähltes IIIB, einschließlich T3N2 oder T4 (nach Größenkriterien, nicht nach Mediastinalinvasion), NSCLC (basierend auf der 8. Auflage des AJCC-NSCLC-Staging-Systems)

• Hinweis: Patienten können auf Basis des klinischen Stadiums eingeschlossen werden, aber eine Dokumentation des Lymphknotenbefalls durch invasive Mediastinalstaging (z. B. endobronchialen Ultraschall oder Mediastinoskopie) wird dringend empfohlen
• Molekulare Testergebnisse von Gewebe und/oder cfDNA aus einem CLIA-zertifizierten Labor, die das Vorhandensein einer Mutation oder Amplifikation (definiert als ≥ 4 Kopien) von HER2 zeigen. (Siehe Anhang C für eine Liste bekannter aktivierender HER2-Mutationen bei NSCLC. Dies ist nicht als vollständige Liste gedacht. Das Vorhandensein einer beliebigen aktivierenden HER2-Mutation ist geeignet.) von HER2, einschließlich über Foundation Medicine-Tests im LCMC4 LEADER-Protokoll.
• Molekulare Testergebnisse, die für die Patienteneignung verwendet werden, sollten von einer kürzlichen Tumorbiopsie (bis zu 6 Monate vor Einschluss) stammen. Alternativ könnten molekulare Testergebnisse zur Bestimmung der Patienteneignung von einer kürzlichen Blutprobe (bis zu 3 Monate vor Einschluss) stammen]
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 (Ausnahmen können bei PERCIST-messbarer Erkrankung gemacht werden [z. B. T0N2-Krebs, der sonst für eine Induktionstherapie geeignet ist])
• NSCLC muss im CT-Scan ein solides oder subsolides Erscheinungsbild haben und darf kein rein ground-glass-opacity-Erscheinungsbild aufweisen. Bei subsoliden Läsionen sollte die Tumorgröße (d. h. klinisches T-Stadium) nur auf Basis der soliden Komponente gemessen werden, ausschließlich der ground-glass-opacity-Komponente
• Vor Studieneinschluss vom behandelnden Chirurgen evaluiert, um zu bestätigen, dass der Primärtumor und alle befallenen Lymphknoten technisch vollständig resezierbar sind und dass der Patient medizinisch operabel ist

• Ausreichende Lungenfunktion, um für eine chirurgische Resektion mit kurativer Absicht geeignet zu sein

  • Lungenfunktionstests (LFT) müssen im Screening und vor der Operation gemäß dem präoperativen Ereigniskalender durchgeführt werden und sollten Lungenvolumina, Spirometrie und Diffusionskapazität umfassen
  • Abnormale LFT-Ergebnisse können nach Ermessen des Chirurgen weiter mit quantitativer Ventilations- oder Perfusionsszintigraphie oder kardiopulmonaler Belastungsuntersuchung evaluiert werden
  • Das postoperative prozentuale vorhergesagte forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde und die Diffusionskapazität müssen ≥40% betragen und/oder die präoperative maximale Sauerstoffaufnahme (VO2 max) muss >15 mL/kg/min betragen
  • Es ist akzeptabel, die Screening-LFT innerhalb von 4 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1 durchzuführen, sie müssen jedoch vor Zyklus 1, Tag 1 wiederholt werden, wenn klinisch indiziert
  • Die postinduktiven und präoperativen LFT müssen mindestens 2 Wochen nach Zyklus 2, Tag 1 durchgeführt werden
• Echokardiogramm, das eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss zeigt. Wenn klinisch indiziert, sollten Patienten mit zugrunde liegender ischämischer oder valvulärer Herzerkrankung präoperativ von einem Kardiologen evaluiert werden
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

• Ausreichende hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/µL (Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor ist innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 nicht erlaubt)
  • Thrombozytenzahl ≥100.000/µL (Thrombozytentransfusion ist innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 nicht erlaubt)
  • International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit und entweder partielle Thromboplastinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤1,5 × der oberen Normgrenze (ULN)
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dL
  • AST und ALT ≤3 × ULN
  • Serumbilirubin ≤1,5 × ULN (bis zu 3 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
  • Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung)
  • Serumalbumin ≥2,5 g/dL

• Männliche und weibliche Teilnehmer mit Fortpflanzungs- oder Kinderwunschpotenzial müssen zustimmen, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung zu verwenden oder während und nach Abschluss der Studie und für mindestens 4,5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Geschlechtsverkehr zu verzichten. Methoden, die als hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung gelten, umfassen:

  o Kombinierte (Östrogen- und Gestagen-haltige) hormonelle Kontrazeption, die mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden ist:

• Oral
• Intravaginal

• Transdermal

  o Nur Gestagen-haltige hormonelle Kontrazeption, die mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden ist:

• Oral
• Injizierbar

• Implantierbar

  • Intrauterinpessar
  • Intrauterines hormonfreisetzendes System
  • Bilaterale Tubenokklusion
  • Vasektomierter Partner
  • Vollständige sexuelle Enthaltsamkeit, definiert als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während und nach Abschluss der Studie und für mindestens 4,5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Periodische Enthaltsamkeit (Kalender-, symptothermale, postovulatorische Methoden) ist keine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung.
  • Frauen ohne Kinderwunschpotenzial, definiert als prämenopausale Frauen mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie oder postmenopausale Frauen, definiert als solche mit 12 Monaten spontaner Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon >40 mIU/mL und Östradiol <40 pg/mL [<147 pmol/L] bestätigend). Frauen mit Hormonersatztherapie (HRT) und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der für Frauen mit Kinderwunschpotenzial aufgeführten Empfängnisverhütungsmethoden verwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor Studieneinschluss den postmenopausalen Status zu bestätigen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen mindestens 2 bis 4 Wochen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme; dieses Intervall hängt von Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die HRT während der Studie ohne Verwendung einer Empfängnisverhütungsmethode wieder aufnehmen
• Männliche Teilnehmer dürfen ab Screening und während der gesamten Studienperiode und für mindestens 4,5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden. Eine Spermienkonservierung sollte vor Einschluss in diese Studie in Betracht gezogen werden
• Weibliche Teilnehmer dürfen ab Randomisierung oder Einschluss und während der gesamten Studienbehandlungsperiode und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen
• Teilnehmer sollten bereit und in der Lage sein, die Protokollbesuche und -verfahren einzuhalten

Adjuvante Therapie Adjuvante systemische Therapie (d. h. platinbasierte Chemotherapie und/oder Immuntherapie) kann Patienten nach Ermessen des behandelnden Arztes verabreicht werden.

Ausschlusskriterien:

• NSCLC, das klinisch T4 aufgrund von Mediastinalorganinvasion oder Stadium IIIB aufgrund von N3-Erkrankung ist
• Patienten, die bei der Erstbeurteilung durch den behandelnden Thoraxchirurgen eine totale Pneumonektomie zu benötigen scheinen, um eine vollständige Resektion zu erreichen, sind für den Studieneinschluss nicht geeignet
• Jede vorherige Therapie für Lungenkrebs, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 3 Jahren
• Vorheriger Lungenkrebs in Remission für <3 Jahre, mit Ausnahme von minimal invasivem Adenokarzinom oder inzidentellen typischen Karzinoidtumoren
• Anamnese von (nichtinfektiöser) interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle ILD oder Pneumonitis oder vermutete ILD oder Pneumonitis, die durch Bildgebung im Screening nicht ausgeschlossen werden kann
• Lungenspezifische interkurrente klinisch signifikante Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, jegliche zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolien innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss)
• Jede autoimmune, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren, Sarkoidose), bei der zum Zeitpunkt des Screenings eine Dokumentation oder ein Verdacht auf Lungenbeteiligung besteht. Vollständige Details der Erkrankung sollten im eCRF für Patienten, die in die Studie eingeschlossen sind, aufgezeichnet werden
• Vorherige Pneumonektomie (vollständig)
• Unkontrollierte Infektion, die IV-Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert
• Aktive primäre Immundefizienz, bekannte unkontrollierte aktive HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion, wie solche mit serologischem Nachweis einer Virusinfektion innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1. Teilnehmer mit vergangener oder ausgeheilter Hepatitis B-Virusinfektion, die anti-HBc positiv (+) sind, sind nur dann geeignet, wenn sie HBsAg negativ (-) sind
• Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls auf >470 ms (Frauen) oder >450 ms (Männer) basierend auf dem Durchschnitt des Screening-Triplikat-12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG)
• Erhalt eines lebenden, abgeschwächten Impfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente Adenovirus-Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis T-DXd.

Hinweis: Patienten, wenn eingeschlossen, sollten während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keinen Lebendimpfstoff erhalten

• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Studienbehandlung oder einen der Studienmedikamenten-Hilfsstoffe
• Anamnese schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper
• Substanzmissbrauch oder andere medizinische Bedingungen, die nach Meinung des Prüfers das Sicherheitsrisiko für den Teilnehmer erhöhen oder die Teilnahme des Teilnehmers oder die Auswertung der klinischen Studie beeinträchtigen würden
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
• Malignome außer der untersuchten Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von Patienten mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem kurativem Ergebnis (wie adäquat behandeltes Karzinom in situ der Zervix, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, nicht muskelinvasives Blasenkarzinom, lokalisiertes Prostatakarzinom mit chirurgischer Behandlung mit kurativer Absicht oder duktales Karzinom in situ mit chirurgischer Behandlung mit kurativer Absicht) oder Patienten, die nach Standard-of-Care-Management aktiv überwacht werden (z. B. Rai-Stadium-0-chronische lymphatische Leukämie, Prostatakarzinom mit Gleason-Score ≤6 und prostataspezifischem Antigen [≤10 ng/mL])
• Behandlung mit einem Prüfpräparat für jegliche Bedingung innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist)
• Medizinische Anamnese von Myokardinfarkt, symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF; New York Heart Association Klasse II-IV), instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzrhythmusstörung
• Soziale, familiäre oder geografische Faktoren, die die Studienteilnahme oder Nachbeobachtung beeinträchtigen würden
• Begleitende medizinische Bedingung, die nach Meinung des Prüfers das Toxizitätsrisiko erhöhen würde
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden o Frauen mit Kinderwunschpotenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben