En studie av trastuzumab deruxtecan hos personer med icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla följande kriterier för studieinträde:

Neoadjuvant terapi

• Signerat informerat samtyckesformulär
• Ålder ≥18 år
• Kan följa studieprotokollet, enligt bedömning av undersökaren

• Patologiskt dokumenterad NSCLC

  o Stadium II, IIIA, eller utvald IIIB, inklusive T3N2 eller T4 (enligt storlekskriterier, inte mediastinal invasion), NSCLC (baserat på den 8:e upplagan av AJCC NSCLC-stadieringssystemet)

• Obs: Patienter kan rekryteras baserat på kliniskt stadium, men dokumentation av lymfkörtelinvolvering genom invasiv mediastinal stagering (t.ex. endobronkial ultraljud eller mediastinoskopi) rekommenderas starkt
• Molekylära testresultat från vävnad och/eller cfDNA från ett CLIA-certifierat laboratorium som visar förekomst av mutation eller amplifikation (definierad som ≥ 4 kopior) av HER2. (Se Appendix C för lista över kända aktiverande HER2-mutationer i NSCLC. Detta är inte avsett att vara en omfattande lista. Närvaron av någon aktiverande HER2-mutation är lämplig.) av HER2 inklusive via Foundation Medicine-testning på LCMC4 LEADER-protokollet.
• Molekylära testresultat som används för patientbehörighet bör erhållas från en sen tumörbiopsi (upp till 6 månader före rekrytering). Alternativt kan molekylära testresultat som används för att avgöra patientbehörighet ha erhållits från ett senat blodprov (upp till 3 månader före rekrytering)]
• Mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST v1.1 (undantag kan göras i fall av PERCIST-mätbar sjukdom [t.ex. T0N2-cancer som annars är lämplig för induktionsterapi])
• NSCLC måste ha ett solidt eller subsolidt utseende på CT-scan och kan inte ha ett rent ground-glass-opacity-utseende. För subsolida lesioner ska tumörstorleken (dvs. kliniskt T-stadium) mätas baserat på endast den solida komponenten, exklusive ground-glass-opacity-komponenten
• Utvärderad av ansvarig kirurg före studieinträde för att verifiera att primärtumören och eventuellt involverade lymfkörtlar är tekniskt helt resektabla och för att verifiera att patienten är medicinskt operabel

• Tillräcklig lungfunktion för att vara berättigad till kirurgisk resektion med kurativt syfte

  • Lungfunktionstester (PFT) måste utföras vid screening och före operation, i enlighet med den preoperativa kalendern för händelser, och bör inkludera lungvolymer, spirometri och diffusionskapacitet
  • Onormala PFT-resultat kan vidare utvärderas med kvantitativ ventilation- eller perfusionsskanning eller kardiopulmonell belastningstestning, enligt kirurgens bedömning
  • Postoperativ procent predikterad forcerad expiratorisk volym på 1 sekund och diffusionskapacitet måste vara ≥40% och/eller preoperativ maximal syreupptagning (VO2 max) måste vara >15 mL/kg/min
  • Det är acceptabelt att screening-PFT utförts inom 4 månader före Cykel 1, Dag 1, men de måste upprepas före Cykel 1, Dag 1, om kliniskt indikerat
  • Postinduktions- och preoperativa PFT måste utföras minst 2 veckor efter Cykel 2, Dag 1
• Ekokardiogram som visar vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥50% inom 28 dagar före rekrytering. Om kliniskt indikerat bör patienter med underliggande ischemisk eller valvulär hjärtsjukdom utvärderas preoperativt av en kardiolog
• ECOG prestandastatus 0 eller 1

• Tillräcklig hematologisk och end-organfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet:

  • Absolut neutrofilantal ≥1500/uL (granulocyt-koloni stimulerande faktoradministration är inte tillåten inom 1 vecka före Cykel 1, Dag 1)
  • Blodplättantal ≥100 000/uL (blodplättstransfusion är inte tillåten inom 1 vecka före Cykel 1, Dag 1)
  • Internationellt normaliserat förhållande eller protrombin tid och antingen partiell tromboplastin eller aktiverad partiell tromboplastin tid ≤1,5 × övre normalgränsen (ULN)
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • AST och ALT ≤3 × ULN
  • Serumbilirubin ≤1,5 × ULN (upp till 3 × ULN för patienter med Gilberts syndrom)
  • Kreatininclearance ≥30 mL/min (beräknad med Cockcroft-Gault-ekvationen)
  • Serumalbumin ≥2,5 g/dL

• Manliga och kvinnliga deltagare med reproduktiv eller barnafödande potential måste samtycka till att använda en mycket effektiv form av preventivmedel eller undvika samlag under och efter studiens slut och i minst 4,5 månader efter sista dosen av studieläkemedlet. Metoder som anses vara mycket effektiva former av preventivmedel inkluderar:

  o Kombinerad (östrogen- och progestogeninnehållande) hormonell preventivmedel associerad med inhibering av ägglossning:

• Oralt
• Intravaginalt

• Transdermalt

  o Progestogen-endast hormonell preventivmedel associerad med inhibering av ägglossning:

• Oralt
• Injicerbart

• Implanterbart

  • Intrauterin spiral
  • Intrauterint hormonfrisättande system
  • Bilateralt tuboklusion
  • Vasektomerad partner
  • Komplett sexuell avhållsamhet, definierad som avstående från heterosexuellt samlag under och efter studiens slut och i minst 4,5 månader efter sista dosen av studieläkemedlet. Periodisk avhållsamhet (kalender, symptotermal, post-ovulationsmetoder) är inte en acceptabel metod för preventivmedel.
  • Kvinnor utan barnafödande potential, definierade som premenopausala kvinnor med dokumenterad tubarligatur eller hysterektomi, eller postmenopausala kvinnor, definierade som de med 12 månaders spontan amenorré (i tveksamma fall, ett blodprov med samtidigt follikelstimulerande hormon >40 mIU/mL och östradiol <40 pg/mL [<147 pmol/L] är bekräftande). Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausstatus är tveksam kommer att krävas att använda en av preventivmedelsmetoderna som beskrivs för kvinnor med barnafödande potential om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att tillåta bekräftelse av postmenopausal status före studieinträde. För de flesta former av HRT kommer minst 2 till 4 veckor förflyta mellan upphörande av terapi och blodprovstagning; detta intervall beror på typ och dos av HRT. Efter bekräftelse av deras postmenopausala status kan de återuppta användning av HRT under studien utan användning av preventivmedelsmetod
• Manliga deltagare får inte frysa eller donera sperma från screening och under hela studieperioden och i minst 4,5 månader efter sista administration av studieläkemedlet. Bevaring av sperma bör övervägas före rekrytering i denna studie
• Kvinnliga deltagare får inte donera eller hämta för eget bruk ägg från tidpunkten för randomisering eller rekrytering och under hela studiebehandlingsperioden och i minst 7 månader efter sista administration av studieläkemedlet
• Deltagare bör vara villiga och kapabla att följa protokollbesök och procedurer

Adjuvant terapi Adjuvant systemisk terapi (dvs. platina-baserad kemoterapi och/eller immunterapi) kan ges till patienter enligt behandlande läkares bedömning.

Exklusionskriterier:

• NSCLC som är kliniskt T4 på grund av mediastinal organinvasion eller stadium IIIB på grund av N3-sjukdom
• Patienter som vid initial bedömning av behandlande thoraxkirurg, verkar kräva total pneumonektomi för att uppnå en komplett resektion är inte behöriga för studieinträde
• Någon tidigare terapi för lungcancer, inklusive kemoterapi, målinriktad terapi, immunterapi eller strålbehandling, inom 3 år
• Tidigare lungcancer i remission <3 år, med undantag av minimalt invasiv adenocarcinoma eller incidental typisk karcinoidtumör
• Historia av (icke-infektiös) ILD eller pneumonit som krävde steroider eller aktuell ILD eller pneumonit eller misstänkt ILD eller pneumonit som inte kan uteslutas av bildtagning vid screening
• Lungspecifika samtidiga kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive men inte begränsat till någon underliggande lungsjukdom (t.ex. lungemboli inom 3 månader av studieinträde, svår astma, svår kroniskt obstruktiv lungsjukdom [KOL], restriktiv lungsjukdom, pleuraeffusion)
• Någon autoimmun, bindväv eller inflammatorisk störning (t.ex. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos) där det finns dokumentation eller misstanke om lunginvolvering, vid tidpunkten för screening. Fullständiga detaljer av störningen bör registreras i eCRF för patienter som ingår i studien
• Tidigare pneumonektomi (komplett)
• Okontrollerad infektion som kräver IV antibiotika, antivirala eller antifungala läkemedel
• Aktiv primär immunbrist, känd okontrollerad aktiv HIV-infektion, eller aktiv hepatit B eller C-infektion, såsom de med serologiskt bevis på virusinfektion inom 28 dagar av Cykel 1, Dag 1. Deltagare med tidigare eller upplöst hepatit B-virusinfektion som är anti-HBc positiv (+) är behöriga endast om de är HBsAg negativ (-)
• Korrigerad QT-intervall förlängning till >470 ms (kvinnor) eller >450 ms (män) baserat på genomsnittet av screening trippel 12-leds elektrokardiogram (EKG)
• Mottagande av levande, försvagat vaccin (mRNA och replikationsdefekt adenovirusvacciner anses inte vara försvagade levande vacciner) inom 30 dagar före första dosen av T-DXd.

Obs: Patienter, om rekryterade, bör inte få levande vaccin under studien och i upp till 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet

• Känd allergi eller överkänslighet mot studiebehandlingen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
• Historia av svåra överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar
• Substansmissbruk eller några andra medicinska tillstånd som skulle öka säkerhetsrisken för deltagaren eller störa deltagandet av deltagaren eller utvärdering av den kliniska studien, enligt undersökarens åsikt
• Större kirurgisk procedur inom 28 dagar före Cykel 1, Dag 1
• Maligniteter annat än sjukdomen under studie inom 3 år före Cykel 1, Dag 1, med undantag av patienter med försumbar risk för metastas eller död och med förväntat kurativt utfall (såsom adekvat behandlad carcinoma in situ av cervix, basal- eller skivepitelcancer i huden, icke-muskelinvasiv blåscancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativt syfte, eller duktal carcinoma in situ behandlad kirurgiskt med kurativt syfte) eller patienter som genomgår aktiv övervakning enligt standardvårdshanteringen (t.ex. Rai-stadium 0 kronisk lymfatisk leukemi, prostatacancer med Gleason-poäng ≤6, och prostata-specifikt antigen [≤10 ng/mL])
• Behandling med en undersökningssubstans för något tillstånd inom 4 veckor före Cykel 1, Dag 1 (eller inom 5 halveringstider av undersökningsprodukten, beroende på vilket som är längre)
• Medicinsk historia av hjärtinfarkt, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF; New York Heart Association klass II-IV), instabil angina, eller allvarlig kardiell arytmi
• Sociala, familjära eller geografiska faktorer som skulle störa studie deltagande eller uppföljning
• Samtidigt medicinskt tillstånd som skulle öka risken för toxicitet, enligt undersökarens åsikt
• Gravid eller ammande eller avser att bli gravid under studien o Kvinnor med barnafödande potential måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 7 dagar före behandlingsstart