Studie Trastuzumab Deruxtecan u osob s nemalobuněčným karcinomem plic

Kriteria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat následující kritéria pro vstup do studie:

Neoadjuvantní léčba

• Podepsaný informovaný souhlas
• Věk ≥18 let
• Schopnost dodržovat protokol studie, podle úsudku vyšetřujícího lékaře

• Patologicky dokumentovaný NSCLC

  o Stádium II, IIIA nebo vybrané IIIB, včetně T3N2 nebo T4 (podle kritérií velikosti, nikoli podle mediastinální invaze), NSCLC (na základě 8. vydání systému stagingu NSCLC AJCC)

• Poznámka: Pacienti mohou být zařazeni na základě klinického stadia, ale důrazně se doporučuje dokumentace postižení uzlin invazivním mediastinálním stagingem (např. endobronchiální ultrazvuk nebo mediastinoskopie)
• Výsledky molekulárního testování z tkáně a/nebo cfDNA z laboratoře certifikované CLIA ukazující přítomnost mutace nebo amplifikace (definované jako ≥ 4 kopie) HER2. (Viz Příloha C pro seznam známých aktivujících mutací HER2 v NSCLC. Tento seznam není vyčerpávající. Přítomnost jakékoli aktivující mutace HER2 je vhodná.) HER2 včetně testování společnosti Foundation Medicine v rámci protokolu LCMC4 LEADER.
• Výsledky molekulárního testování použité pro způsobilost pacienta by měly být získány z nedávné biopsie nádoru (až 6 měsíců před zařazením). Alternativně mohly být výsledky molekulárního testování použité ke stanovení způsobilosti pacienta získány z nedávného vzorku krve (až 3 měsíce před zařazením)]
• Měřitelné onemocnění definované dle RECIST v1.1 (výjimky mohou být učiněny v případech onemocnění měřitelného dle PERCIST [např. T0N2 karcinom jinak vhodný pro indukční léčbu])
• NSCLC musí mít na CT vyšetření solidní nebo subsolidní vzhled a nemůže mít čistě ground-glass-opacity vzhled. U subsolidních lézí by měla být velikost nádoru (tj. klinické T stádium) měřena pouze na základě solidní složky, s výjimkou ground-glass-opacity složky
• Vyhodnoceno ošetřujícím chirurgem před zařazením do studie, aby se ověřilo, že primární nádor a případné postižené lymfatické uzliny jsou technicky kompletně resekovatelné a aby se ověřilo, že pacient je medicínsky operabilní

• Dostatečná plicní funkce pro způsobilost k chirurgické resekci s léčebným záměrem

  • Testy plicních funkcí (PFT) musí být provedeny při screeningu a před operací v souladu s předoperačním kalendářem událostí a měly by zahrnovat objemy plic, spirometrii a difuzní kapacitu
  • Abnormální výsledky PFT mohou být dále vyhodnoceny kvantitativním ventilačním nebo perfuzním skenováním nebo kardiopulmonálním zátěžovým testem, podle uvážení chirurga
  • Pooperační procento predikovaného nuceného výdechového objemu za 1 sekundu a difuzní kapacita musí být ≥40 % a/nebo předoperační maximální spotřeba kyslíku (VO2 max) musí být >15 ml/kg/min
  • Je přijatelné, aby byly screeningové PFT provedeny do 4 měsíců od Cyklu 1, Den 1, ale musí být opakovány před Cyklem 1, Den 1, pokud je to klinicky indikováno
  • Postindukční a předoperační PFT musí být provedeny alespoň 2 týdny po Cyklu 2, Den 1
• Echokardiogram prokazující ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥50 % do 28 dnů před zařazením. Pokud je to klinicky indikováno, pacienti s ischemickým nebo chlopenním srdečním onemocněním by měli být předoperačně vyšetřeni kardiologem
• ECOG Performance Status 0 nebo 1

• Dostatečná hematologická funkce a funkce orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými do 14 dnů před první dávkou studijní léčby:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1500/µl (podávání granulocytového kolonie stimulujícího faktoru není povoleno do 1 týdne před Cyklem 1, Den 1)
  • Počet trombocytů ≥100 000/µl (transfúze trombocytů není povolena do 1 týdne před Cyklem 1, Den 1)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤1,5 × horní hranice normy (ULN)
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • AST a ALT ≤3 × ULN
  • Bilirubin v séru ≤1,5 × ULN (až 3 × ULN pro pacienty s Gilbertovým syndromem)
  • Klírens kreatininu ≥30 ml/min (vypočtený pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice)
  • Albumin v séru ≥2,5 g/dl

• Mužští a ženští účastníci reprodukčního nebo plodného potenciálu se musí zavázat používat vysoce účinnou formu antikoncepce nebo se vyhnout pohlavnímu styku během studie a po jejím ukončení a po dobu alespoň 4,5 měsíce po poslední dávce studijního léku. Mezi metody považované za vysoce účinné formy antikoncepce patří:

  o Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progestogen) spojená s inhibicí ovulace:

• Orální
• Intravaginální

• Transdermální

  o Hormonální antikoncepce pouze s progestogenem spojená s inhibicí ovulace:

• Orální
• Injekční

• Implantovatelná

  • Intrauterinní tělísko
  • Intrauterinní hormonálně uvolňující systém
  • Oboustranná tubární okluze
  • Vazektomizovaný partner
  • Úplná sexuální abstinence, definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku během studie a po jejím ukončení a po dobu alespoň 4,5 měsíce po poslední dávce studijního léku. Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody) není přijatelnou metodou antikoncepce.
  • Ženy bez plodného potenciálu, definované jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligací nebo hysterektomií, nebo postmenopauzální ženy, definované jako ty se spontánní amenoreou po dobu 12 měsíců (v pochybných případech je potvrzující vzorek krve se současnou hladinou folikuly stimulujícího hormonu >40 mIU/ml a estradiolu <40 pg/ml [<147 pmol/l]). Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset použít jednu z antikoncepčních metod uvedených pro ženy s plodným potenciálem, pokud si přejí pokračovat v HRT během studie. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné před zařazením do studie potvrdit postmenopauzální stav. U většiny forem HRT uplyne mezi ukončením terapie a odběrem krve alespoň 2 až 4 týdny; tento interval závisí na typu a dávce HRT. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie pokračovat v užívání HRT bez použití antikoncepční metody
• Mužští účastníci nesmí zmrazovat ani darovat spermie od screeningu a po celou dobu studie a po dobu alespoň 4,5 měsíce po posledním podání studijního léku. Zachování spermií by mělo být zváženo před zařazením do této studie
• Ženští účastníci nesmí darovat ani odebírat pro vlastní použití vajíčka od randomizace nebo zařazení a po celou dobu léčby ve studii a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studijního léku
• Účastníci by měli být ochotni a schopni dodržovat návštěvy a procedury protokolu

Adjuvantní léčba Adjuvantní systémová léčba (tj. chemoterapie na bázi platiny a/nebo imunoterapie) může být podána pacientům podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Kriteria pro vyloučení:

• NSCLC, které je klinicky T4 v důsledku invaze do mediastinálních orgánů nebo stádium IIIB v důsledku N3 onemocnění
• Pacienti, u kterých se podle počátečního posouzení ošetřujícím hrudním chirurgem zdá, že k dosažení kompletní resekce je nutná totální pneumonektomie, nejsou způsobilí pro zařazení do studie
• Jakákoli předchozí léčba rakoviny plic, včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie nebo radioterapie, do 3 let
• Předchozí rakovina plic v remisi <3 roky, s výjimkou minimálně invazivního adenokarcinomu nebo náhodných typických karcinoidních nádorů
• Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní nemoci (ILD) nebo pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná ILD nebo pneumonitida nebo podezření na ILD nebo pneumonitidu, které nelze vyloučit zobrazovacími metodami při screeningu
• Plícnospecifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale ne omezeno na, jakékoli základní plicní onemocnění (např. plicní embolie do 3 měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek)
• Jakákoli autoimunitní, pojivová tkáň nebo zánětlivá onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza), u kterých existuje dokumentace nebo podezření na plicní postižení v době screeningu. Úplné podrobnosti o onemocnění by měly být zaznamenány v eCRF pro pacienty zařazené do studie
• Předchozí pneumonektomie (kompletní)
• Nekontrolovaná infekce vyžadující intravenózní antibiotika, antivirotika nebo antimykotika
• Aktivní primární imunodeficience, známá nekontrolovaná aktivní infekce HIV nebo aktivní infekce hepatitidou B nebo C, jako jsou pacienti se sérologickým důkazem virové infekce do 28 dnů od Cyklu 1, Den 1. Účastníci s minulou nebo vyléčenou infekcí virem hepatitidy B, kteří jsou anti-HBc pozitivní (+), jsou způsobilí pouze tehdy, pokud jsou HBsAg negativní (-)
• Prodlužení korigovaného QT intervalu na >470 ms (ženy) nebo >450 ms (muži) na základě průměru screeningového triplikátního 12svodového elektrokardiogramu (EKG)
• Podání živé atenuované vakcíny (mRNA a replikačně defektní adenovirové vakcíny nejsou považovány za atenuované živé vakcíny) do 30 dnů před první dávkou T-DXd.

Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až do 30 dnů po poslední dávce studijního léku

• Známá alergie nebo přecitlivělost na studijní léčbu nebo na kteroukoli pomocnou látku studijního léku
• Anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky
• Zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, které by zvýšily bezpečnostní riziko pro účastníka nebo narušily účast účastníka nebo hodnocení klinické studie, podle názoru vyšetřujícího lékaře
• Závažný chirurgický výkon do 28 dnů před Cyklem 1, Den 1
• Malignity jiné než studované onemocnění do 3 let před Cyklem 1, Den 1, s výjimkou pacientů s zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, nemuscle invasive karcinom močového měchýře, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo pacientů podstupujících aktivní sledování podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie stádia Rai 0, karcinom prostaty s Gleason skóre ≤6 a prostatický specifický antigen [≤10 ng/ml])
• Léčba experimentální látkou pro jakýkoli stav do 4 týdnů před Cyklem 1, Den 1 (nebo do 5 poločasů experimentálního přípravku, podle toho, co je delší)
• Anamnéza infarktu myokardu, symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF; New York Heart Association třída II-IV), nestabilní anginy pectoris nebo závažných srdečních arytmií
• Sociální, rodinné nebo geografické faktory, které by narušily účast ve studii nebo sledování
• Současný zdravotní stav, který by podle názoru vyšetřujícího lékaře zvýšil riziko toxicity
• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie o Ženy s plodným potenciálem musí mít negativní výsledek testu na těhotenství v séru do 7 dnů před zahájením léčby