En studie av Trastuzumab Deruxtecan hos personer med ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle følgende kriterier for studieinntak:

Neoadjuvant terapi

• Signert informert samtykkeerklæring
• Alder ≥18 år
• I stand til å følge studioprotokollen, etter forskerens skjønn

• Patologisk dokumentert NSCLC

  o Stadium II, IIIA, eller utvalgte IIIB, inkludert T3N2 eller T4 (etter størrelseskriterier, ikke mediastinal invasjon), NSCLC (basert på 8. utgave av AJCC NSCLC-stadieringssystemet)

• Merk: Pasienter kan inkluderes basert på klinisk stadium, men dokumentasjon av nodal involvering ved invasiv mediastinal stadieinndeling (f.eks. endobronkial ultralyd eller mediastinoskopi) sterkt anbefales
• Molekylære testresultater på vev og/eller cfDNA fra et CLIA-sertifisert laboratorium som viser tilstedeværelse av en mutasjon eller amplifikasjon (definert som ≥ 4 kopier) av HER2. (Se vedlegg C for en liste over kjente aktiverende HER2-mutasjoner i NSCLC. Dette er ikke ment å være en omfattende liste. Tilstedeværelsen av enhver aktiverende HER2-mutasjon er egnet.) av HER2, inkludert via Foundation Medicine-testing på LCMC4 LEADER-protokollen.
• Molekylære testresultater brukt for pasienteligibilitet bør være fra en nylig tumorbiopsi (opptil 6 måneder før inntak). Alternativt kunne molekylære testresultater brukt til å fastslå pasienteligibilitet være fra en nylig blodprøve (opptil 3 måneder før inntak).
• Målbar sykdom som definert av RECIST v1.1 (unntak kan gjøres for PERCIST-målbar sykdom [f.eks. T0N2-kreft som ellers er egnet for induksjonsterapi])
• NSCLC må ha et fast eller delvis fast utseende på CT-scan og kan ikke ha et rent glassaktig utseende. For delvis faste lesjoner bør tumorstørrelsen (dvs. klinisk T-stadium) måles kun basert på den faste komponenten, eksklusiv den glassaktige komponenten
• Evaluert av opererende kirurg før studieinntak for å bekrefte at primærtumor og eventuelle involverte lymfeknuter er teknisk fullstendig resektable og for å bekrefte at pasienten er medisinsk operabel

• Tilstrekkelig lungefunksjon for å være egnet for kirurgisk reseksjon med kurativ hensikt

  • Lungefunksjonstester (PFT-er) må utføres ved screening og før operasjon, i henhold til preoperativ tidsplan, og bør inkludere lungevolum, spirometri og diffusionskapasitet
  • Unormale PFT-resultater kan videre evalueres med kvantitativ ventilasjon eller perfusionsskanning eller kardiopulmonal belastningstest, etter kirurgens skjønn
  • Postoperativ prosent forventet tvungen ekspiratorisk volum på 1 sekund og diffusionskapasitet må være ≥40 % og/eller preoperativ maksimal oksygenopptak (VO2-maks) må være >15 mL/kg/min
  • Det er akseptabelt at screening-PFT-ene utføres innen 4 måneder etter syklus 1, dag 1, men de må gjentas før syklus 1, dag 1, hvis klinisk indikert
  • Postinduksjons- og preoperativ PFT-er må utføres minst 2 uker etter syklus 2, dag 1
• Ekokardiogram som viser venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % innen 28 dager før inntak. Hvis klinisk indikert, bør pasienter med underliggende iskemisk eller valvulær hjertesykdom evalueres preoperativt av en kardiolog
• ECOG Performance Status på 0 eller 1

• Tilstrekkelig hematologisk og endorgansfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater innen 14 dager før første dose av studiemedisin:

  • Absolutt neutrofilantall ≥1500/µL (granulocyt-koloni stimulerende faktor administrasjon er ikke tillatt innen 1 uke før syklus 1, dag 1)
  • Platelettantall ≥100 000/µL (platelettransfusjon er ikke tillatt innen 1 uke før syklus 1, dag 1)
  • Internasjonal normalisert ratio eller protrombintid og enten partiell tromboplastintid eller aktivert partiell tromboplastintid ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN)
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • AST og ALT ≤3 × ULN
  • Serumbilirubin ≤1,5 × ULN (opptil 3 × ULN for pasienter med Gilbert syndrom)
  • Kreatininclearance ≥30 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault ligningen)
  • Serumalbumin ≥2,5 g/dL

• Mannlige og kvinnelige deltakere med reproduktivt eller barnepotensial må samtykke til å bruke svært effektiv prevensjon eller unngå samleie under og ved fullføring av studien og i minst 4,5 måneder etter siste dose av studiemedisinen. Metoder som anses som svært effektive prevensjonsformer inkluderer:

  o Kombinert (østrogen- og progestogenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:

• Oral
• Intravaginal

• Transdermal

  o Progestogen-basert hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:

• Oral
• Injiserbar

• Implanterbar

  • Intrauterin spiral
  • Intrauterin hormonfrigjørende system
  • Bilateral tubal okklusjon
  • Vasektomert partner
  • Fullstendig seksuell avholdenhet, definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under og ved fullføring av studien og i minst 4,5 måneder etter siste dose av studiemedisinen. Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermisk, postovulasjonsmetoder) er ikke en akseptabel prevensjonsmetode.
  • Kvinner uten barnepotensial, definert som premenopausale kvinner med dokumentert tubaligatur eller hysterektomi, eller postmenopausale kvinner, definert som de med 12 måneders spontan amenoré (i tvilstilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon >40 mIU/mL og østradiol <40 pg/mL [<147 pmol/L] bekreftende). Kvinner på hormonell erstatningsterapi (HRT) og hvis menopausestatus er usikker, må bruke en av prevensjonsmetodene beskrevet for kvinner med barnepotensial hvis de ønsker å fortsette HRT under studien. Ellers må de avslutte HRT for å bekrefte postmenopausal status før studieinntak. For de fleste HRT-former vil minst 2 til 4 uker gå mellom terapi-avslutning og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dose HRT. Etter bekreftelse av postmenopausal status kan de gjenoppta HRT under studien uten bruk av prevensjonsmetode
• Mannlige deltakere må ikke fryse eller donere sæd fra screening og gjennom hele studieperioden og i minst 4,5 måneder etter siste administrasjon av studiemedisinen. Sædbevaring bør vurderes før inntak i denne studien
• Kvinnelige deltakere må ikke donere eller hente egg for egen bruk fra randomisering eller inntak og gjennom hele studiemedisinperioden og i minst 7 måneder etter siste administrasjon av studiemedisinen
• Deltakere bør være villige og i stand til å følge protokollbesøk og prosedyrer

Adjuvant terapi Adjuvant systemisk terapi (dvs. platina-basert kjemoterapi og/eller immunterapi) kan gis til pasienter etter behandlende leges skjønn.

Eksklusjonskriterier:

• NSCLC som er klinisk T4 på grunn av mediastinal organinvasjon eller stadium IIIB på grunn av N3-sykdom
• Pasienter som ved første vurdering av behandlende torakalkirurg, ser ut til å kreve total pneumonektomi for å oppnå fullstendig reseksjon, er ikke egnet for studieinntak
• Eventuell tidligere terapi for lungekreft, inkludert kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi eller stråleterapi, innen 3 år
• Tidligere lungekreft i remisjon i <3 år, med unntak av minimalt invasiv adenokarsinom eller tilfeldige typiske karsinoidtumorer
• Historie med (ikke-infeksiøs) ILD eller pneumonitt som krevde steroider eller nåværende ILD eller pneumonitt eller mistenkt ILD eller pneumonitt som ikke kan utelukkes av bilde ved screening
• Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, underliggende lungeforstyrrelser (f.eks. lungeemboli innen 3 måneder etter studieinntak, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], restriktiv lungesykdom, pleuraeffusjon)
• Eventuelle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser (f.eks. revmatoid artritt, Sjögrens, sarkoidose) hvor det er dokumentasjon eller mistanke om lungeinvolvering ved screening. Fullstendige detaljer om lidelsen bør registreres i eCRF for pasienter som inkluderes i studien
• Tidligere pneumonektomi (fullstendig)
• Ukontrollert infeksjon som krever IV antibiotika, antivirale midler eller antimykotika
• Aktiv primær immundefekt, kjent ukontrollert aktiv HIV-infeksjon, eller aktiv hepatitt B eller C-infeksjon, som de med serologisk bevis for virusinfeksjon innen 28 dager etter syklus 1, dag 1. Deltakere med tidligere eller løst hepatitt B-virusinfeksjon som er anti-HBc-positiv (+) er kun kvalifisert hvis de er HBsAg-negativ (-)
• Korrigert QT-intervallforlengelse til >470 ms (kvinner) eller >450 ms (menn) basert på gjennomsnittet av screening-trippel 12-ledd EKG
• Mottak av levende, dempet vaksine (mRNA- og replikasjonsdefekte adenovirale vaksiner anses ikke som dempede levende vaksiner) innen 30 dager før første dose av T-DXd.

Merk: Pasienter, hvis inkludert, bør ikke motta levende vaksine under studien og i opptil 30 dager etter siste dose av studiemedisinen

• Kjent allergi eller overfølsomhet mot studiemedisinen eller noen av hjelpestoffene i studiemedisinen
• Historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer
• Stoffmisbruk eller andre medisinske tilstander som vil øke sikkerhetsrisikoen for deltakeren eller forstyrre deltakelse eller evaluering av den kliniske studien, etter forskerens skjønn
• Stor kirurgisk prosedyre innen 28 dager før syklus 1, dag 1
• Andre maligniteter enn den aktuelle sykdommen innen 3 år før syklus 1, dag 1, med unntak av pasienter med ubetydelig risiko for metastase eller død og med forventet kurativ utfall (som tilstrekkelig behandlet carcinoma in situ i livmorhalsen, basal- eller spinocellulær hudkreft, ikke-muskelinvasiv blærekreft, lokaliserte prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller ductal carcinoma in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller pasienter under aktiv overvåking etter standardbehandling (f.eks. Rai stadium 0 kronisk lymfatisk leukemi, prostatakreft med Gleason score ≤6, og prostata-spesifikt antigen [≤10 ng/mL])
• Behandling med en undersøkelsesmedisin for enhver tilstand innen 4 uker før syklus 1, dag 1 (eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst)
• Medisinsk historie med hjerteinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF; New York Heart Association klasse II-IV), ustabil angina, eller alvorlig hjerterytmeforstyrrelse
• Sosiale, familiære eller geografiske faktorer som vil forstyrre studiedeltakelse eller oppfølging
• Samtidig medisinsk tilstand som vil øke toksisitetsrisikoen, etter forskerens skjønn
• Gravid eller ammende eller planlegger å bli gravid under studien o Kvinner med barnepotensial må ha negativt serum graviditetstestresultat innen 7 dager før behandlingsstart