Trastuzumab Deruxtecan vizsgálata nem kissejtes tüdőrákban szenvedő személyeknél

Bevonási kritériumok:

A betegeknek a következő feltételeket kell teljesíteniük a vizsgálatba való belépéshez:

Neoadjuváns terápia

• Aláírt tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat
• Életkor ≥18 év
• Képes a vizsgálati protokollnak megfelelni a vizsgálóorvos megítélése szerint

• Patológiailag dokumentált NSCLC

  o II., IIIA. stádiumú, vagy kiválasztott IIIB., beleértve a T3N2 vagy T4 (méretkritérium alapján, nem mediastinális invázió alapján) NSCLC (az AJCC NSCLC stádiumrendszer 8. kiadása alapján)

• Megjegyzés: A betegek klinikai stádium alapján is regisztrálhatók, de a csomóérintettség invazív mediastinális stádiummeghatározással (pl. endobronchiális ultrahang vagy mediastinoszkópia) történő dokumentálása erősen ajánlott
• Egy CLIA-tanúsított laboratóriumban végzett szöveti és/vagy cfDNS alapú molekuláris tesztelés eredményei, amelyek HER2 mutáció vagy amplifikáció (≥ 4 másolatként definiálva) jelenlétét mutatják. (Lásd a Függelék C-t az NSCLC-ban ismert aktiváló HER2 mutációk listájáért. Ez nem szándékszik átfogó listának lenni. Bármely aktiváló HER2 mutáció jelenléte megfelelő.) a Foundation Medicine tesztelésen keresztül, beleértve az LCMC4 LEADER protokollt.
• A beteg jogosultságának meghatározásához használt molekuláris tesztelési eredményeket egy friss tumorbiopsziából (legfeljebb 6 hónappal a regisztráció előtt) kell beszerezni. Alternatívaként, a beteg jogosultságának meghatározásához használt molekuláris tesztelési eredményeket egy friss vérből vett mintából (legfeljebb 3 hónappal a regisztráció előtt) is beszerezhettek
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint definiálva (kivételek tehetők PERCIST-mérhető betegség esetén [pl. T0N2 daganat, amely egyébként indukciós terápiára alkalmas])
• Az NSCLC-nak CT-vizsgálaton szilárd vagy szubsolid megjelenésűnek kell lennie, és nem lehet tisztán üvegfal-opacitás megjelenésű. Szubsolid leziók esetén a daganat méretét (azaz a klinikai T stádiumot) kizárólag a szilárd komponens alapján kell mérni, az üvegfal-opacitás komponenst kizárva
• A kezelő sebész által értékelve a vizsgálati regisztráció előtt annak igazolására, hogy az elsődleges tumor és az érintett nyirokcsomók technikailag teljesen reszekálhatók, és hogy a beteg orvosilag operálható

• Adekvát tüdőfunkció a gyógyító szándékú sebészi reszekcióhoz

  • Tüdőfunkciós teszteket (PFT-ket) szűréskor és a műtét előtt kell végezni a preoperatív eseménynaptárnak megfelelően, és tartalmazniuk kell tüdőtérfogatokat, spirometriát és diffúziós kapacitást
  • Rendellenes PFT eredmények további értékelése történhet kvantitatív ventilációs vagy perfúziós szkenneléssel vagy kardiopulmonális terheléses teszttel, a sebész döntése alapján
  • A posztoperatív százalékban előre jelzett kényszerlevegő-kitolási térfogat 1 másodperc alatt és a diffúziós kapacitásnak ≥40%-nak kell lennie és/vagy a preoperatív maximális oxigénfelvételnek (VO2 max) >15 mL/kg/percnek kell lennie
  • Elfogadható, ha a szűrő PFT-ket a 1. ciklus 1. napjától számított 4 hónapon belül végzik, de ismételni kell őket a 1. ciklus 1. napja előtt, ha klinikailag indokolt
  • A postindukciós és preoperatív PFT-ket legalább 2 héttel a 2. ciklus 1. napja után kell végezni
• Echokardiogram, amely bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) ≥50%-ot mutat a regisztráció előtti 28 napon belül. Ha klinikailag indokolt, az alapul szolgáló iszkémiás vagy billentyűbetegséggel rendelkező betegeket preoperatívan kardiológusnak kell értékelnie
• ECOG Teljesítményállapot 0 vagy 1

• Adekvát hematológiai és szervfunkció, amelyet a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg:

  • Abszolút neutrofil szám ≥1500/uL (granulocita-kolónia stimuláló faktor beadása nem megengedett 1 héttel a 1. ciklus 1. napja előtt)
  • Thrombocyta szám ≥100 000/uL (thrombocyta transzfúzió nem megengedett 1 héttel a 1. ciklus 1. napja előtt)
  • Nemzetközi normalizált arány vagy protrombin idő és részleges thromboplasztin vagy aktivált részleges thromboplasztin idő ≤1,5 × a normál felső határ (ULN)
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • AST és ALT ≤3 × ULN
  • Szerum bilirubin ≤1,5 × ULN (akár 3 × ULN Gilbert-szindrómás betegeknél)
  • Kreatinin clearance ≥30 mL/perc (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számolva)
  • Szerum albumin ≥2,5 g/dL

• A reproduktív vagy gyermekvállalási potenciállal rendelkező férfi és női résztvevőknek egyezniük kell egy magas hatékonyságú fogamzásgátló módszer használatára vagy az együttlét kerülésére a vizsgálat alatt és a befejezése után, valamint legalább 4,5 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. A magas hatékonyságú fogamzásgátló módszernek tekintett módszerek közé tartoznak:

  o Ovulációgátlással összefüggő kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) hormonális fogamzásgátlás:

• Oralis
• Intravaginális

• Transzdermális

  o Ovulációgátlással összefüggő progesztogén-only hormonális fogamzásgátlás:

• Oralis
• Injekciós

• Implantálható

  • Intrauterin eszköz
  • Intrauterin hormont kibocsátó rendszer
  • Kétoldali tubaokklúzió
  • Vazektomizált partner
  • Teljes szexuális absztinencia, amelyet a heteroszexuális együttlét kerülésével határozunk meg a vizsgálat alatt és a befejezése után, valamint legalább 4,5 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. A periodikus absztinencia (naptári, szimptotermális, postovulációs módszerek) nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Nem gyermekvállalási potenciállal rendelkező nők, amelyet premenopausás nőkként definiálunk, akiknél dokumentált tubaligatio vagy hiszterectomia történt, vagy postmenopausás nőkként, akiknél 12 hónap spontán amenorrhoea van (kétséges esetekben, egy vérvétel egyidejű follicle-stimulating hormone >40 mIU/mL és ösztradiol <40 pg/mL [<147 pmol/L] mellett megerősítő). A hormonpótló kezelésen (HRT) lévő és akiknek menopausális állapota kétséges nőknek a gyermekvállalási potenciállal rendelkező nők számára meghatározott fogamzásgátlási módszerek egyikét kell használniuk, ha szeretnék folytatni HRT-jüket a vizsgálat alatt. Ellenkező esetben le kell állítaniuk HRT-jüket a postmenopausális állapot megerősítéséhez a vizsgálati regisztráció előtt. A legtöbb HRT-forma esetén legalább 2-4 hét telik el a terápia megszüntetése és a vérvétel között; ez az intervallum az HRT típusától és dózisától függ. A postmenopausális állapotuk megerősítése után folytathatják HRT használatát a vizsgálat alatt fogamzásgátlási módszer használata nélkül
• A férfi résztvevőknek nem szabad spermiumot fagyasztaniuk vagy adományozniuk a szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, valamint legalább 4,5 hónapig a vizsgálati gyógyszer végső beadása után. A spermium megőrzését érdemes megfontolni a vizsgálatba való belépés előtt
• A női résztvevőknek nem szabad petesejteket adományozniuk vagy saját használatra visszanyerniük a randomizáció vagy regisztráció időpontjától és a vizsgálati kezelési időszak alatt, valamint legalább 7 hónapig a vizsgálati gyógyszer végső beadása után
• A résztvevőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük a protokoll látogatásokra és eljárásokra

Adjuváns terápia Adjuváns szisztémás terápia (azaz platina-alapú kemoterápia és/vagy immunterápia) adható a betegeknek a kezelőorvos döntése alapján.

Kizárási kritériumok:

• Az NSCLC, amely klinikailag T4 mediastinális szerv invázió miatt vagy IIIB. stádiumú N3 betegség miatt
• Azok a betegek, akik a kezelő torakos sebész kezdeti értékelése alapján teljes pneumonectomiát igényelnek a teljes reszekció eléréséhez, nem jogosultak a vizsgálati regisztrációra
• Bármely korábbi terápia tüdőrákra, beleértve kemoterápiát, célzott terápiát, immunterápiát vagy sugárkezelést, 3 éven belül
• Korábbi tüdőrák remisszióban <3 évvel, a minimálisan invazív adenocarcinoma vagy incidens tipikus carcinoid daganatok kivételével
• Nem fertőző eredetű ILD vagy pneumonitis anamnézise, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi ILD vagy pneumonitis vagy gyanított ILD vagy pneumonitis, amely nem zárható ki képalkotással a szűréskor
• Tüdőspecifikus egyidejű klinikailag jelentős betegségek, beleértve de nem kizárólagosan bármely alapul szolgáló tüdőbetegséget (pl. tüdőembolia a vizsgálati regisztráció előtti 3 hónapon belül, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség [COPD], restriktív tüdőbetegség, pleurális effúzió)
• Bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos rendellenesség (pl. reumatoid arthritis, Sjögren-kór, sarcoidosis), ahol tüdőérintettség dokumentálása vagy gyanúja van a szűrés időpontjában. A rendellenesség teljes részleteit rögzíteni kell az eCRF-ben azon betegeknél, akik a vizsgálatban részt vesznek
• Korábbi pneumonectomia (teljes)
• Nem kontrollált fertőzés, amely intravénás antibiotikumokat, antivirálisokat vagy antimikotikumokat igényel
• Aktív primer immunhiány, ismert nem kontrollált aktív HIV-fertőzés vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzés, mint például azok, akiknél szerológiai bizonyíték van vírusfertőzésre a 1. ciklus 1. napjától számított 28 napon belül. A múltbeli vagy feloldódott hepatitis B vírus fertőzéssel rendelkező résztvevők, akik anti-HBc pozitívak (+), csak akkor jogosultak, ha HBsAg negatívak (-)
• Korrigált QT intervallum meghosszabbodása >470 msec (nők) vagy >450 msec (férfiak) a szűrés triplikát 12-vezetékes elektrokardiogram (EKG) átlaga alapján
• Élő, attenuált védőoltás (mRNS és replikációhiányos adenovirális védőoltások nem tekinthetők attenuált élő védőoltásoknak) beadása a T-DXd első adagja előtti 30 napon belül.

Megjegyzés: A betegeknek, ha regisztráltak, nem szabad élő védőoltást kapniuk a vizsgálat alatt és akár 30 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után

• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelésre vagy a vizsgálati gyógyszer bármely kiegészítő anyagára
• Súlyos túlérzékenységi reakciók anamnézise más monoklonális antitestekre
• Anyagvisszaélés vagy bármely más orvosi állapot, amely növelné a résztvevő biztonsági kockázatát vagy zavarná a résztvevő részvételét vagy a klinikai vizsgálat értékelését a vizsgálóorvos véleménye szerint
• Nagyobb sebészi eljárás a 1. ciklus 1. napja előtti 28 napon belül
• Malignitások a vizsgált betegségen kívül a 1. ciklus 1. napja előtti 3 éven belül, kivéve azokat a betegeket, akiknél elhanyagolható a metasztázis vagy halál kockázata és várhatóan gyógyító kimenetel (mint például megfelelően kezelt méhnyak carcinoma in situ, bazális vagy squamous sejtes bőrrák, nem izominvazív hólyagrák, lokalizált prosztatarák sebészi gyógyító szándékkal kezelve, vagy ductalis carcinoma in situ sebészi gyógyító szándékkal kezelve) vagy azokat a betegeket, akik aktív megfigyelés alatt állnak szabványos kezelés szerint (pl. Rai stádium 0 krónikus lymphocytás leukémia, prosztatarák Gleason-score ≤6, és prosztata-specifikus antigen [≤10 ng/mL])
• Kísérleti szer kezelése bármilyen állapotra a 1. ciklus 1. napja előtti 4 héten belül (vagy a kísérleti termék 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb)
• Myocardialis infarctus, tünetes congestív szívbénulás (CHF; New York Heart Association II-IV osztály), instabil angina pectoris vagy súlyos szívritmuszavar orvosi anamnézise
• Szociális, családi vagy földrajzi tényezők, amelyek zavarnák a vizsgálati részvételt vagy követést
• Egyidejű orvosi állapot, amely növelné a toxicitás kockázatát a vizsgálóorvos véleménye szerint
• Terhes vagy szoptató vagy szándékozik terhes lenni a vizsgálat alatt o A gyermekvállalási potenciállal rendelkező nőknek negatív szerum terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a kezelés megkezdése előtti 7 napon belül