GYA01 (CART84):n turvallisuus ja teho uusiutuvassa/refraktoriisessa (R/R) akuutissa myelooysisessa leukemiassa (AML) ja akuutissa T-solujen lymfoblasttisessa leukemiassa (T-ALL).

Osallistumiskriteerit:

1. Ikä 18 vuotta tai enemmän tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
2. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallisen, tietoisen suostumuksen nykyiseen tutkimukseen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1.

4. Diagnosoitu AML tai T-ALL, jossa on ≥5 % blasteja luuytimessä ja/tai veressä seulonnassa, ilman hyväksyttyä terapeuttista vaihtoehtoa ja yksi seuraavista:

   1. Primääri refraktoarinen tauti (ei saavuta CR/CRi yli kahden induktiokemoterapian syklin jälkeen).
   2. Toinen relapsi tai sitä myöhempi.
   3. Refraktoarinen relapsi vähintään yhden pelastushoidon jälkeen.
   4. Relapsoitunut tai refraktoarinen tauti allogeenisen siirron jälkeen, mikäli CART84-infuusio annetaan vähintään 3 kuukautta kantasolusiirron jälkeen.
5. CD84-ilmentymän dokumentointi leukemia-blasteissa luuytimessä ja veressä tai muissa kudoksissa, jos blastteja on läsnä, seulonnassa virtaussytometrialla arvioituna.
6. T-ALL-potilaille: diagnosoitu T-ALL, jolla on kaksoisnegatiivinen (CD4- CD8-) immunofenotyyppi, tai potilailla, joilla on CD4+ ja/tai CD8+ T-ALL ilman havaittavia blastteja veressä.
7. Sopivan HSCT-donorin saatavuus, joko sukulainen (haploidenttinen HLA-yhteensopivuus tai HLA-identtinen sisarusdonori) tai ei-sukulainen, mikäli saatavilla vaaditussa aikataulussa (päivät 30–90 CART84-infusion jälkeen). Jos valitaan ei-sukulainen donor, on erittäin suositeltavaa, että haploidenttinen HLA-yhteensopiva donor on tunnistettu ja arvioitu varasuunnitelmana.
8. Naaraspuolisilla, joilla on lisääntymiskyky (määritelty <24 kuukautta viimeisen kuukautiskierton jälkeen tai ei kirurgisesti steriilejä), negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti on dokumentoitava seulonnassa, ennaltaehkäisevän hoidon ennen ja varmennettava ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista.
9. Naaraspuolisille, jotka eivät ole menopaussin jälkeisiä (<24 kuukautta amenorrheaa) tai eivät ole kirurgisesti steriilejä (munasarjojen ja/tai kohdun puuttuminen), sitoutuminen kahden ehkäisymenetelmän käyttöön, jotka koostuvat yhdestä erittäin tehokkaasta ehkäisymenetelmästä yhdessä estomenetelmän kanssa, hoidon aikana ja vähintään 12 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
10. Miespuoliset osallistujat suostuvat käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (yksi potilaan toimesta – yleensä estomenetelmä) ja yksi erittäin tehokas menetelmä potilaan kumppanin toimesta hoidon aikana ja vähintään 12 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

11. Riittävä munuais-, maksa-, keuhko- ja sydämintoiminta määriteltynä:

    1. Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5 × yläraja (normaalin yläraja).
    2. Kreatiniinipuhdistus (arvioitu Cockcroft Gault -kaavalla) ≥50 ml/min.
    3. Kokonaisbilirubiini ≤2 × yläraja, paitsi Gilbertin oireyhtymän potilailla, joilla on oltava normaali suora bilirubiini.
    4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥45 % (tai ≥ laitoksen normaalin alaraja) varmistettu ECHO- tai MUGA-tutkimuksella.
    5. Perustason happisaturaatio >92 % huoneilman hengityksellä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Eristetty ekstramedullaarinen (EM) tauti.
2. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
3. T-ALL-potilaille: Potilailla, joilla on T-ALL ja CD4+ ja/tai CD8+ immunofenotyypit havaittavissa blastteja veressä.
4. Kliinisesti merkittävän keskushermostopatologian historia tai läsnäolo, kuten epilepsia, pareesi, afasia, aivohalvaus 3 kuukautta ennen rekisteröintiä, vakavat aivovammat, dementia, Parkinsonin tauti, aivokurkkuisen sairaus, orgaaninen aivo-oireyhtymä, kontrolloimaton mielenterveyden häiriö tai psykoosi.
5. Kliinisesti merkittävä, kontrolloimaton sydäntauti (New York Heart Association luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, kontrolloimaton angina, vakava kontrolloimaton kammioperäinen arytmia, sairas-sinus-oireyhtymä tai elektrokardiografinen todiste akuutista iskemiasta tai luokan 3 johtojärjestelmän poikkeavuudesta, ellei potilaalla ole sydämentahdistinta) tai äskettäinen (12 kuukauden sisällä) sydäntapahtuma.
6. Potilailla, joilla on aktiivinen, hengenvaarallinen verenvuoto.
7. Kontrolloimattoman sieni-, bakteeri-, virus- tai muun infektion läsnäolo, joka vaatii systemaattista antimikrobista hoitoa.
8. Positiivinen serologinen testaus ihmisen immunikatoviruksen vasta-aineelle, hepatiitti B pintageenille, hepatiitti B ydinvasta-aineelle (anti-HBc) ja hepatiitti C virus-vasta-aineelle. Potilaat, joilla on positiivinen anti-HBc tai hepatiitti C vasta-aine, voidaan sisällyttää, jos heillä on negatiivinen PCR-testi 6 viikkoa ennen ensimmäistä IMP:n antamista.
9. Autoimmunitaution historia (esim. Crohnin tauti, reumatoiitti arthritis, systeminen lupus), joka on johtanut elimen vaurioon tai vaatinut systemaattista immunosupressiota/systemaattisia tautimuuntavia lääkkeitä viimeisten 24 kuukauden aikana, tai mikä tahansa autoimmunitaution, johon liittyy keskushermoston osallistuminen.
10. Muu pahanlaatuinen kasvainten historia, ellei ollut tautivapaa vähintään 12 kuukautta (carcinoma in situ, ei-melanooma iho-syöpä, rinta- tai eturauhassyöpä hormonaalisessa hoidossa sallittu).
11. Tunnettu samanaikainen geneettisten oireyhtymien historia, kuten Fanconin anemia, Schwachman-Diamondin oireyhtymä, Kostmannin oireyhtymä tai mikä tahansa muu tunnettu luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä.
12. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemman kantasolusiirron alle 3 kuukautta ennen CART84-infusiota.
13. Aktiivinen merkittävä (kokonaisarvosana ≥II, Seattle-kriteerit) akuutti siirre-vastaanottaja-tauti (GvHD) tai keskivaikea/vaikea krooninen GvHD (NIH-konsensuskriteerit), joka vaatii systemaattisia steroideja tai muita immunosupressantteja 4 viikon sisällä suostumuksen antamisesta.

14. Seuraavat lääkkeet on suljettu pois:

    1. Steroidit: Terapeuttiset annokset kortikosteroideja (yli 10 mg päivässä prednisolonia tai sen vastaavaa) 7 päivän sisällä leukafereesistä tai 72 tuntia ennen CART84:n antamista. Kuitenkin fysiologinen korvaus, paikalliset ja inhalaatiosteroidit ovat sallittuja.
    2. Immunosupressio: Immunosupressiivinen lääkitys on lopetettava ≥2 viikkoa ennen leukafereesiä ja CART84-infusiota.
    3. Allogeeninen soluhoidot: Kaikki donorin lymfosyyttien infuusion on oltava valmiita >2 viikkoa ennen leukafereesiä eikä toistettava sen jälkeen.
    4. Siirre-vastaanottaja-taudin hoidot: Kaikki GvHD:n hoitoon käytetyt lääkkeet on lopetettava >2 viikkoa ennen leukafereesiä eikä toistettava sen jälkeen.
    5. Hoidot millä tahansa T-solu-lyyttisellä tai toksisella vasta-aineella (esim. alemtusumabi) 6 kuukauden sisällä ennen leukafereesiä.
    6. Intratekaalinen hoito 2 viikon sisällä ennaltaehkäisevän kemoterapian aloittamista.
15. Jos potilas osallistui toiseen kokeelliseen kliiniseen tutkimukseen 1 kuukauden sisällä ennen CART84-infusiota.
16. Kyvyttömyys sietää leukafereesiä.
17. Potilaat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä kykene ymmärtämään tai noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia tai eivät todennäköisesti suorita kaikkia protokollassa vaadittuja tutkimuskäyntejä tai toimenpiteitä, mukaan lukien seurantakäynnit.