Veiligheid en werkzaamheid van GYA01 (CART84) bij patiënten met recidiverende/refractaire (R/R) acute myeloïde leukemie (AML) en acute lymfatische T-leukemie (T-ALL).

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Bereid en in staat om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven voor de huidige studie.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

4. Gediagnosticeerd met AML of T-ALL met ≥5% blasten in BM en/of PB bij screening, zonder enige goedgekeurde therapeutische alternatieven en één van de volgende:

   1. Primaire refractaire ziekte (geen CR/CRi bereikt na meer dan twee cycli van inductiechemotherapie).
   2. Tweede recidief of later.
   3. Refractair recidief na ten minste 1 lijn van salvage-therapie.
   4. Recidiverende of refractaire ziekte na allogene transplantatie, mits de CART84-infusie ten minste 3 maanden na de stamceltransplantatie plaatsvindt.
5. Documentatie van CD84-expressie op leukemische blasten in het BM en in perifeer bloed, of andere weefsels indien blasten aanwezig zijn, zoals beoordeeld door flowcytometrie bij screening.
6. Voor T-ALL-patiënten: gediagnosticeerd met T-ALL met een dubbel-negatief (CD4- CD8-) immunofenotype, of patiënten met CD4+ en/of CD8+ T-ALL zonder detecteerbare blasten in perifeer bloed.
7. Beschikbaarheid van een geschikte HSCT-donor, ofwel verwant (haploïde HLA-matching of HLA-identieke sibling donor) of onverwant, indien beschikbaar binnen de vereiste termijn (dagen 30-90 na CART84-infusie). Indien een onverwante donor wordt geselecteerd, wordt het ten zeerste aanbevolen om een haploïde HLA-gematchte donor te identificeren en te evalueren als back-up.
8. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als <24 maanden na de laatste menstruatie of niet chirurgisch steriel), moet een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap worden gedocumenteerd bij screening, vóór preconditionering en bevestigd vóór ontvangst van de eerste dosis van de studiebehandeling.
9. Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (<24 maanden van amenorroe) of niet chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder), toewijding aan het gebruik van 2 anticonceptiemethoden, bestaande uit één zeer effectieve anticonceptiemethode samen met een barrièremethode, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
10. Mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 acceptabele anticonceptiemethoden (één door de patiënt - meestal een barrièremethode), en één zeer effectieve methode door de partner van de patiënt tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

11. Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

    1. Serum alanine-aminotransferase (ALT)/aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN (bovengrens van normaal).
    2. Creatinineklaring (geschat met de Cockcroft-Gault-formule) ≥50 mL/min.
    3. Totaal bilirubine ≤2 x ULN, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert, die een normaal direct bilirubine moeten hebben.
    4. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥45% (of ≥onderste limiet van normaal van de instelling) bevestigd door ECHO of MUGA.
    5. Baseline zuurstofsaturatie >92% op kamertemperatuur.

Exclusiecriteria:

1. Geïsoleerde extramedullaire (EM) ziekte.
2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
3. Voor T-ALL-patiënten: Patiënten met T-ALL met CD4+ en/of CD8+ immunofenotypes met detecteerbare blasten in perifeer bloed.
4. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CNS-pathologie, zoals epilepsie, parese, afasie, beroerte binnen 3 maanden vóór inclusie, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellair syndroom, organisch hersen syndroom, ongecontroleerde psychische aandoening of psychose.
5. Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening (New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, sick-sinus-syndroom, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of Graad 3 geleidingssysteemafwijkingen, tenzij de patiënt een pacemaker heeft) of een recente (binnen 12 maanden) cardiale gebeurtenis.
6. Patiënten met actieve, levensbedreigende bloedingen.
7. Aanwezigheid van ongecontroleerde schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die systemische antimicrobiële middelen vereist voor behandeling.
8. Positieve serologische testen voor humaan immunodeficiëntievirus antilichaam, hepatitis B oppervlakte-antigeen, hepatitis B kern-antilichaam (anti-HBc), en hepatitis C virus antilichaam. Patiënten die positief zijn voor anti-HBc of hepatitis C antilichaam kunnen worden geïncludeerd als zij een negatieve PCR-test hebben binnen 6 weken vóór de initiële IMP-toediening.
9. Geschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) leidend tot orgaanschade of vereist systemische immunosuppressie/systemische ziekte-modificerende middelen binnen de laatste 24 maanden, of enige auto-immuunziekte met CNS-betrokkenheid.
10. Geschiedenis van andere maligne neoplasmata tenzij ziektevrij gedurende ten minste 12 maanden (carcinoom in situ, niet-melanoom huidkanker, borst- of prostaatkanker onder hormonale therapie toegestaan).
11. Bekende geschiedenis van concomitante genetische syndromen zoals Fanconi-anemie, Schwachman-Diamond-syndroom, Kostmann-syndroom, of enig ander bekend BM-falen-syndroom.
12. Patiënten die een eerdere stamceltransplantatie hebben ondergaan minder dan 3 maanden vóór CART84-infusie.
13. Actieve significante (algemeen Graad ≥II, Seattle-criteria) acute graft-versus-host ziekte (GvHD) of matige/ernstige chronische GvHD (NIH-consensuscriteria) die systemische steroïden of andere immunosuppressiva vereist binnen 4 weken na toestemming.

14. De volgende medicaties zijn uitgesloten:

    1. Steroïden: Therapeutische doses corticosteroïden (meer dan 10 mg dagelijks van prednison of equivalent) binnen 7 dagen voorafgaand aan leukafere of 72 uur vóór CART84-toediening. Fysiologische vervanging, topische en geïnhaleerde steroïden zijn echter toegestaan.
    2. Immunosuppressie: Immunosuppressieve medicatie moet worden gestopt ≥2 weken vóór leukafere en CART84-infusie.
    3. Allogene cellulaire therapie: Elke donor-lymfocyteninfusie moet zijn voltooid >2 weken vóór leukafere en niet daarna herhaald.
    4. Graft-versus-host ziekte therapieën: Elk geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van GvHD moet worden gestopt >2 weken vóór leukafere en niet daarna herhaald.
    5. Behandeling met enig T-cel-lytisch of toxisch antilichaam (bijv. alemtuzumab) binnen 6 maanden vóór leukafere.
    6. Intrathecale therapie binnen 2 weken vóór start van preconditioneringschemotherapie.
15. Indien de patiënt deelnam aan een andere experimentele klinische studie binnen 1 maand vóór CART84-infusie.
16. Onvermogen om leukafere te tolereren.
17. Patiënten die, naar mening van de Onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om de veiligheidsmonitoringvereisten van de studie te begrijpen of na te leven of onwaarschijnlijk alle protocol-vereiste studiebezoeken of procedures te voltooien, inclusief follow-upbezoeken.