Sécurité et efficacité du GYA01 (CART84) chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) et de leucémie aiguë lymphoblastique T (LAL-T) en rechute/réfractaire (R/R).

Critères d'inclusion :

1. Âge de 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Disposition et capacité à donner un consentement éclairé écrit pour l'étude en cours.
3. État de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

4. Diagnostic de LAM ou LAL-T avec ≥5% de blastes dans la moelle osseuse et/ou le sang périphérique au dépistage, sans aucune alternative thérapeutique approuvée et l'un des critères suivants :

   1. Maladie réfractaire primaire (n'atteignant pas de RC/RCi après plus de deux cycles de chimiothérapie d'induction).
   2. Deuxième rechute ou au-delà.
   3. Rechute réfractaire après au moins 1 ligne de traitement de rattrapage.
   4. Maladie en rechute ou réfractaire après une greffe allogénique, à condition que la perfusion de CART84 ait lieu au moins 3 mois après la greffe de cellules souches.
5. Documentation de l'expression de CD84 sur les blastes leucémiques dans la moelle osseuse et le sang périphérique, ou d'autres tissus si des blastes sont présents, évaluée par cytométrie en flux au dépistage.
6. Pour les patients atteints de LAL-T : diagnostic de LAL-T présentant un immunophénotype double négatif (CD4- CD8-), ou patients atteints de LAL-T CD4+ et/ou CD8+ sans blastes détectables dans le sang périphérique.
7. Disponibilité d'un donneur de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) approprié, soit apparenté (appariement HLA haploidentique ou donneur fraternel HLA identique) soit non apparenté, si disponible dans le délai requis (jours 30 à 90 après la perfusion de CART84). Si un donneur non apparenté est sélectionné, il est fortement recommandé d'avoir identifié et évalué un donneur apparié HLA haploidentique comme solution de secours.
8. Pour les femmes en âge de procréer (définies comme <24 mois après les dernières règles ou non stérilisées chirurgicalement), un test de grossesse sérique ou urinaire négatif doit être documenté au dépistage, avant le conditionnement préalable et confirmé avant la première dose du traitement de l'étude.
9. Pour les femmes qui ne sont pas ménopausées (<24 mois d'aménorrhée) ou qui ne sont pas stérilisées chirurgicalement (absence d'ovaires et/ou d'utérus), engagement à utiliser 2 méthodes de contraception, comprenant une méthode hautement efficace associée à une méthode barrière, pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
10. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception acceptables (une par le patient - généralement une méthode barrière), et une méthode hautement efficace par la partenaire du patient pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.

11. Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :

    1. Alanine aminotransférase sérique (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5 x LSN (limite supérieure de la normale).
    2. Clairance de la créatinine (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min.
    3. Bilirubine totale ≤2 x LSN, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine directe normale.
    4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥45% (ou ≥ limite inférieure de la normale de l'institution) confirmée par échocardiographie ou MUGA.
    5. Saturation en oxygène de base >92% à l'air ambiant.

Critères d'exclusion :

1. Maladie extramédullaire isolée.
2. Femmes enceintes ou allaitantes.
3. Pour les patients atteints de LAL-T : Patients atteints de LAL-T présentant des immunophénotypes CD4+ et/ou CD8+ avec des blastes détectables dans le sang périphérique.
4. Antécédents ou présence d'une pathologie cliniquement pertinente du SNC, telle que épilepsie, parésie, aphasie, accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant l'inclusion, lésions cérébrales graves, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique, maladie mentale non contrôlée ou psychose.
5. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée (insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, angine non contrôlée, arythmies ventriculaires sévères non contrôlées, syndrome du sinus malade, ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies de grade 3 du système de conduction, sauf si le patient a un stimulateur cardiaque) ou événement cardiaque récent (dans les 12 mois).
6. Patients présentant un saignement actif mettant en jeu le pronostic vital.
7. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée nécessitant une gestion par antimicrobiens systémiques.
8. Tests sérologiques positifs pour les anticorps anti-VIH, l'antigène de surface de l'hépatite B, les anticorps anti-antigène de capside de l'hépatite B (anti-HBc) et les anticorps anti-virus de l'hépatite C. Les patients positifs pour l'anti-HBc ou les anticorps anti-hépatite C peuvent être inclus s'ils ont un test PCR négatif dans les 6 semaines précédant l'administration initiale du produit de recherche.
9. Antécédents de maladie auto-immune (p. ex. maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé) entraînant une lésion organique ou nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 24 derniers mois, ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
10. Antécédents d'autres néoplasmes malins, sauf si le patient est en rémission depuis au moins 12 mois (carcinome in situ, cancer de la peau non mélanome, cancer du sein ou de la prostate sous hormonothérapie autorisés).
11. Antécédents connus de syndromes génétiques concomitants tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Shwachman-Diamond, le syndrome de Kostmann, ou tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu.
12. Patients ayant reçu une greffe de cellules souches antérieure moins de 3 mois avant la perfusion de CART84.
13. Maladie du greffon contre l'hôte (GvH) aiguë active significative (grade global ≥II, critères de Seattle) ou GvH chronique modérée/sévère (critères de consensus NIH) nécessitant des stéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs dans les 4 semaines suivant le consentement.

14. Les médicaments suivants sont exclus :

    1. Stéroïdes : Doses thérapeutiques de corticostéroïdes (supérieures à 10 mg par jour de prednisone ou son équivalent) dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ou 72 heures avant l'administration de CART84. Cependant, les stéroïdes de remplacement physiologique, topiques et inhalés sont autorisés.
    2. Immunosuppression : Les médicaments immunosuppresseurs doivent être arrêtés ≥2 semaines avant la leucaphérèse et la perfusion de CART84.
    3. Thérapie cellulaire allogénique : Toute perfusion de lymphocytes de donneur doit être terminée >2 semaines avant la leucaphérèse et non répétée par la suite.
    4. Traitements de la maladie du greffon contre l'hôte : Tout médicament utilisé pour le traitement de la GvH doit être arrêté >2 semaines avant la leucaphérèse et non répété par la suite.
    5. Traitement avec tout anticorps lyrique ou toxique pour les lymphocytes T (p. ex. alentuzumab) dans les 6 mois précédant la leucaphérèse.
    6. Thérapie intrathécale dans les 2 semaines précédant le début de la chimiothérapie de conditionnement préalable.
15. Si le patient a participé à un autre essai clinique expérimental dans le mois précédant la perfusion de CART84.
16. Incapacité à tolérer la leucaphérèse.
17. Patients qui, selon l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de comprendre ou de respecter les exigences de surveillance de la sécurité de l'étude ou peu susceptibles de réaliser toutes les visites ou procédures requises par le protocole, y compris les visites de suivi.