Sicherheit und Wirksamkeit von GYA01 (CART84) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) akuter myeloischer Leukämie (AML) und akuter T-lymphoblastischer Leukämie (T-ALL).

Einschlusskriterien:

1. Alter von 18 Jahren oder älter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
2. Bereit und in der Lage, eine schriftliche, informierte Einwilligung für die aktuelle Studie zu geben.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1.

4. Diagnose von AML oder T-ALL mit ≥5 % Blasten im Knochenmark und/oder peripherem Blut beim Screening, ohne zugelassene therapeutische Alternative und eines der folgenden Kriterien:

   1. Primär refraktäre Erkrankung (keine CR/CRi nach mehr als zwei Zyklen Induktionschemotherapie).
   2. Zweiter Rückfall oder darüber hinaus.
   3. Refraktärer Rückfall nach mindestens einer Salvage-Therapie.
   4. Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung nach allogener Transplantation, sofern die CART84-Infusion mindestens 3 Monate nach der Stammzelltransplantation erfolgt.
5. Nachweis der CD84-Expression auf leukämischen Blasten im Knochenmark und im peripheren Blut oder in anderen Geweben, falls Blasten vorhanden sind, mittels Durchflusszytometrie beim Screening.
6. Für T-ALL-Patienten: Diagnose von T-ALL mit einem doppelt negativen (CD4- CD8-) Immunphänotyp oder Patienten mit CD4+ und/oder CD8+ T-ALL ohne nachweisbare Blasten im peripheren Blut.
7. Verfügbarkeit eines geeigneten HSCT-Spenders, entweder verwandt (haploidentische HLA-Übereinstimmung oder HLA-identischer Geschwisterspender) oder unverwandt, falls innerhalb des erforderlichen Zeitrahmens verfügbar (Tag 30–90 nach CART84-Infusion).
   Wenn ein unverwandter Spender ausgewählt wird, wird dringend empfohlen, einen haploidentischen HLA-übereinstimmenden Spender als Backup zu identifizieren und zu evaluieren.
8. Für Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als <24 Monate nach der letzten Menstruation oder nicht chirurgisch steril) muss beim Screening, vor der Konditionierung und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin dokumentiert sein.
9. Für Frauen, die nicht postmenopausal sind (<24 Monate Amenorrhoe) oder nicht chirurgisch steril (Fehlen von Ovarien und/oder Uterus), Verpflichtung zur Anwendung von 2 Verhütungsmethoden, bestehend aus einer hochwirksamen Verhütungsmethode zusammen mit einer Barrieremethode, während der Behandlungsdauer und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
10. Männliche Teilnehmer müssen sich einverstanden erklären, während der Behandlungsdauer und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung 2 akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden (eine durch den Patienten – üblicherweise eine Barrieremethode) und eine hochwirksame Methode durch den Partner des Patienten.

11. Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

    1. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (oberer Grenzwert des Normalbereichs).
    2. Kreatinin-Clearance (geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) ≥50 ml/min.
    3. Gesamtbilirubin ≤2 × ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die normales direktes Bilirubin aufweisen müssen.
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥45 % (oder ≥ unterer Grenzwert des Normalbereichs der Institution) bestätigt durch ECHO oder MUGA.
    5. Baseline-Sauerstoffsättigung >92 % bei Raumluft.

Ausschlusskriterien:

1. Isolierte extramedulläre (EM) Erkrankung.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. Für T-ALL-Patienten: Patienten mit T-ALL mit CD4+ und/oder CD8+ Immunphänotypen mit nachweisbaren Blasten im peripheren Blut.
4. Anamnese oder Vorliegen klinisch relevanter ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Parese, Aphasie, Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Psychosyndrom, unkontrollierte psychische Erkrankung oder Psychose.
5. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung (New York Heart Association Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, Sick-Sinus-Syndrom oder elektrokardiographischer Nachweis von akuter Ischämie oder Grad-3-Leitungssystemstörungen, sofern der Patient keinen Schrittmacher hat) oder ein kürzliches (innerhalb von 12 Monaten) kardiales Ereignis.
6. Patienten mit aktiver, lebensbedrohlicher Blutung.
7. Vorliegen einer unkontrollierten Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert.
8. Positiver serologischer Test auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc) und Hepatitis-C-Virus-Antikörper.
   Patienten, die positiv auf anti-HBc oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, können eingeschlossen werden, wenn sie innerhalb von 6 Wochen vor der ersten IMP-Verabreichung einen negativen PCR-Test haben.
9. Anamnese einer Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die innerhalb der letzten 24 Monate zu Organschäden geführt hat oder eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Medikamente erforderte, oder jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
10. Anamnese anderer maligner Neoplasien, sofern nicht mindestens 12 Monate krankheitsfrei (Carcinoma in situ, nicht-melanozytärer Hautkrebs, Brust- oder Prostatakrebs unter Hormontherapie erlaubt).
11. Bekannte Anamnese von begleitenden genetischen Syndromen wie Fanconi-Anämie, Schwachman-Diamond-Syndrom, Kostmann-Syndrom oder anderen bekannten Knochenmarkversagenssyndromen.
12. Patienten, die weniger als 3 Monate vor der CART84-Infusion eine Stammzelltransplantation erhalten haben.
13. Aktive signifikante (insgesamt Grad ≥II, Seattle-Kriterien) akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) oder moderate/schwere chronische GvHD (NIH-Konsensuskriterien), die innerhalb von 4 Wochen nach Einwilligung systemische Steroide oder andere Immunsuppressiva erfordert.

14. Folgende Medikamente sind ausgeschlossen:

    1. Sterioide: Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (mehr als 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder 72 Stunden vor der CART84-Verabreichung.
       Physiologischer Ersatz, topische und inhalative Steroide sind jedoch erlaubt.
    2. Immunsuppression: Immunsuppressive Medikation muss ≥2 Wochen vor der Leukapherese und CART84-Infusion abgesetzt werden.
    3. Allogene zelluläre Therapie: Alle Spenderlymphozyteninfusionen müssen >2 Wochen vor der Leukapherese abgeschlossen sein und danach nicht wiederholt werden.
    4. Graft-versus-Host-Erkrankungstherapien: Jedes Medikament zur Behandlung von GvHD muss >2 Wochen vor der Leukapherese abgesetzt werden und danach nicht wiederholt werden.
    5. Behandlung mit T-Zell-lytischen oder toxischen Antikörpern (z. B. Alemtuzumab) innerhalb von 6 Monaten vor der Leukapherese.
    6. Intrathekale Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Konditionierungschemotherapie.
15. Wenn der Patient innerhalb von 1 Monat vor der CART84-Infusion an einer anderen experimentellen klinischen Studie teilgenommen hat.
16. Unfähigkeit, eine Leukapherese zu tolerieren.
17. Patienten, die nach Meinung des Prüfers möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu verstehen oder einzuhalten, oder wahrscheinlich nicht alle protokollmäßig erforderlichen Studienbesuche oder -verfahren einschließlich Nachuntersuchungen abschließen können.