Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu GYA01 (CART84) u pacjentów z nawrotową/oporną (R/R) ostrą białaczką szpikową (AML) i ostrą białaczką limfoblastyczną T-komórkową (T-ALL).

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18 lat lub starszy w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Gotowość i zdolność do wyrażenia pisemnej, świadomej zgody na obecne badanie.
3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

4. Rozpoznanie AML lub T-ALL z ≥5% blastów w szpiku kostnym i/lub krwi obwodowej podczas badań przesiewowych, bez żadnej zatwierdzonej alternatywy terapeutycznej i spełnienie jednego z poniższych warunków:

   1. Pierwotnie oporna choroba (nieosiągnięcie CR/CRi po więcej niż dwóch cyklach chemioterii indukcyjnej).
   2. Drugi nawrót lub kolejny.
   3. Oporny nawrót po co najmniej 1 linii terapii ratunkowej.
   4. Nawrót lub oporna choroba po przeszczepieniu allogenicznym, pod warunkiem, że infuzja CART84 nastąpi co najmniej 3 miesiące po przeszczepieniu komórek macierzystych.
5. Dokumentacja ekspresji CD84 na blastach białaczkowych w szpiku kostnym i we krwi obwodowej lub innych tkankach, jeśli obecne są blasty, oceniona za pomocą cytometrii przepływowej podczas badań przesiewowych.
6. Dla pacjentów z T-ALL: rozpoznanie T-ALL z podwójnie ujemnym (CD4- CD8-) immunofenotypem lub pacjenci z T-ALL CD4+ i/lub CD8+ bez wykrywalnych blastów we krwi obwodowej.
7. Dostępność odpowiedniego dawcy HSCT, spokrewnionego (haploidentycznego pod względem zgodności HLA lub rodzeństwa z identycznym HLA) lub niespokrewnionego, jeśli dostępny w wymaganym okresie (dni 30-90 po infuzji CART84). Jeśli wybrany jest dawca niespokrewniony, zdecydowanie zaleca się zidentyfikowanie i ocenę dawcy haploidentycznego pod względem zgodności HLA jako zapasowego.
8. Dla kobiet w wieku rozrodczym (zdefiniowanym jako <24 miesiące od ostatniej miesiączki lub nie poddanych sterylizacji chirurgicznej) wymagane jest udokumentowanie negatywnego testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badań przesiewowych, przed kondycjonowaniem i potwierdzenie przed otrzymaniem pierwszej dawki leczenia badawczego.
9. Dla kobiet, które nie są w okresie pomenopauzalnym (<24 miesiące braku miesiączki) lub nie są chirurgicznie sterylne (brak jajników i/lub macicy), zobowiązanie do stosowania 2 metod antykoncepcji, obejmujących jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji wraz z metodą barierową, w okresie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.
10. Uczestnicy płci męskiej muszą zgodzić się na stosowanie 2 akceptowalnych metod antykoncepcji (jednej przez pacjenta - zwykle metody barierowej) i jednej wysoce skutecznej metody przez partnerkę pacjenta w okresie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.

11. Prawidłowa czynność nerek, wątroby, płuc i serca zdefiniowana jako:

    1. Surowicza aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 x GGN (górna granica normy).
    2. Klirens kreatyniny (oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥50 ml/min.
    3. Całkowita bilirubina ≤2 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bezpośrednia bilirubina musi być prawidłowa.
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥45% (lub ≥dolna granica normy instytucji) potwierdzona badaniem ECHO lub MUGA.
    5. Podstawowe nasycenie tlenem >92% w powietrzu atmosferycznym.

Kryteria wyłączenia:

1. Izolowana choroba pozaszpikowa (EM).
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Dla pacjentów z T-ALL: Pacjenci z T-ALL wykazujący immunofenotypy CD4+ i/lub CD8+ z wykrywalnymi blastami we krwi obwodowej.
4. Wywiad lub obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak padaczka, niedowład, afazja, udar w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją, ciężkie urazy mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy, niekontrolowana choroba psychiczna lub psychoza.
5. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca (niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane zaburzenia rytmu komorowego, zespół chorego węzła zatokowego lub elektrokardiograficzne dowody ostrej niedokrwienia lub nieprawidłowości układu przewodzącego stopnia 3, chyba że pacjent ma rozrusznik serca) lub niedawne (w ciągu 12 miesięcy) zdarzenie sercowe.
6. Pacjenci z aktywnym, zagrażającym życiu krwawieniem.
7. Obecność niekontrolowanej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej wymagającej ogólnoustrojowych środków przeciwdrobnoustrojowych do leczenia.
8. Dodatnie wyniki badań serologicznych na przeciwciała przeciwko wirusowi ludzkiego niedoboru odporności, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) oraz przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem na anty-HBc lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają ujemny wynik testu PCR w ciągu 6 tygodni przed podaniem IMP.
9. Wywiad choroby autoimmunologicznej (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) powodującej uszkodzenie narządów lub wymagającej ogólnoustrojowej immunosupresji/ogólnoustrojowych leków modyfikujących przebieg choroby w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN.
10. Wywiad innych nowotworów złośliwych, chyba że wolny od choroby przez co najmniej 12 miesięcy (dopuszcza się raka in situ, raka skóry innego niż czerniak, raka piersi lub prostaty poddawanego terapii hormonalnej).
11. Znany wywiad współistniejących zespołów genetycznych, takich jak anemia Fanconiego, zespół Schwachmana-Diamonda, zespół Kostmanna lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego.
12. Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszy przeszczep komórek macierzystych mniej niż 3 miesiące przed infuzją CART84.
13. Aktywna istotna (ogólnie stopień ≥II, kryteria Seattle) ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) lub umiarkowana/ciężka przewlekła GvHD (kryteria konsensusu NIH) wymagająca ogólnoustrojowych steroidów lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni od zgody.

14. Następujące leki są wykluczone:

    1. Steroidy: Terapeutyczne dawki kortykosteroidów (większe niż 10 mg dziennie prednizonu lub jego ekwiwalentu) w ciągu 7 dni przed leukaferezą lub 72 godzin przed podaniem CART84. Dopuszcza się jednak fizjologiczną suplementację, steroidy miejscowe i wziewne.
    2. Immunosupresja: Leki immunosupresyjne muszą być odstawione ≥2 tygodnie przed leukaferezą i infuzją CART84.
    3. Allogeniczna terapia komórkowa: Wszystkie infuzje limfocytów dawcy muszą być zakończone >2 tygodnie przed leukaferezą i nie mogą być powtarzane.
    4. Terapie choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi: Wszystkie leki stosowane w leczeniu GvHD muszą być odstawione >2 tygodnie przed leukaferezą i nie mogą być powtarzane.
    5. Leczenie jakimkolwiek przeciwciałem litycznym lub toksycznym dla limfocytów T (np. alemtuzumab) w ciągu 6 miesięcy przed leukaferezą.
    6. Terapia dostępowa w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii kondycjonującej.
15. Jeśli pacjent uczestniczył w innym eksperymentalnym badaniu klinicznym w ciągu 1 miesiąca przed infuzją CART84.
16. Niemożność tolerancji leukaferezy.
17. Pacjenci, którzy zdaniem Badacza mogą nie być w stanie zrozumieć lub przestrzegać wymagań monitorowania bezpieczeństwa badania lub prawdopodobnie nie ukończą wszystkich wymaganych przez protokół wizyt lub procedur badawczych, w tym wizyt kontrolnych.