Bezpečnost a účinnost přípravku GYA01 (CART84) u pacientů s relabovaným/refrakterním (R/R) akutním myeloidním leukemiem (AML) a akutním lymfoblastickým T leukemiem (T-ALL).

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší v době podepsání informovaného souhlasu.
2. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas k současné studii.
3. Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

4. Diagnóza AML nebo T-ALL s ≥5% blastů v kostní dřeni a/nebo periferní krvi při screeningu, bez jakékoli schválené terapeutické alternativy a jedna z následujících podmínek:

   1. Primární refrakterní onemocnění (nedosažení CR/CRi po více než dvou cyklech indukční chemoterapie).
   2. Druhý relaps nebo pozdější.
   3. Refrakterní relaps po alespoň 1 linii záchranné léčby.
   4. Relapsované nebo refrakterní onemocnění po alogenní transplantaci za předpokladu, že infuze CART84 proběhne nejméně 3 měsíce po transplantaci kmenových buněk.
5. Dokumentace exprese CD84 na leukemických blastech v kostní dřeni a periferní krvi, nebo jiných tkáních, pokud jsou přítomny blasty, stanovená průtokovou cytometrií při screeningu.
6. Pro pacienty s T-ALL: diagnóza T-ALL s dvojitě negativním (CD4- CD8-) imunofenotypem, nebo pacienti s CD4+ a/nebo CD8+ T-ALL bez detekovatelných blastů v periferní krvi.
7. Dostupnost vhodného dárce HSCT, buď příbuzného (haploidentický HLA shodný nebo HLA identický sourozenecký dárce) nebo nepříbuzného, pokud je k dispozici v požadovaném časovém rámci (30–90 dní po infuzi CART84). Pokud je vybrán nepříbuzný dárce, je vysoce doporučeno mít identifikovaného a vyhodnoceného haploidentického HLA shodného dárce jako zálohu.
8. Pro ženy v reprodukčním věku (definované jako <24 měsíců po poslední menstruaci nebo nechirurgicky sterilní) musí být při screeningu, před pre-kondicionováním a potvrzeno před podáním první dávky studijní léčby doložen negativní těhotenský test ze séra nebo moči.
9. Pro ženy, které nejsou postmenopauzální (<24 měsíců amenorey) nebo nejsou chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy), závazek používat 2 metody antikoncepce, sestávající z jedné vysoce účinné metody antikoncepce spolu s bariérovou metodou, během léčebného období a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
10. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním 2 přijatelných metod antikoncepce (jedna pacientem – obvykle bariérová metoda) a jedné vysoce účinné metody partnerkou pacienta během léčebného období a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

11. Dostatečná renální, jaterní, plicní a srdeční funkce definovaná jako:

    1. Alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) v séru ≤2,5× ULN (horní hranice normálu).
    2. Clearance kreatininu (odhadnuto Cockcroft-Gaultovým vzorcem) ≥50 ml/min.
    3. Celkový bilirubin ≤2× ULN, kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin.
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥45 % (nebo ≥ dolní hranice normálu instituce) potvrzená ECHO nebo MUGA.
    5. Bazální saturace kyslíkem >92 % na pokojovém vzduchu.

Vylučovací kritéria:

1. Izolované extramedulární onemocnění.
2. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
3. Pro pacienty s T-ALL: Pacienti s T-ALL s CD4+ a/nebo CD8+ imunofenotypy s detekovatelnými blasty v periferní krvi.
4. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, paréza, afázie, cévní mozková příhoda do 3 měsíců před zařazením, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom, nekontrolované duševní onemocnění nebo psychóza.
5. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění (srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované komorové arytmie, syndrom nemocného sinu nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality vodivého systému stupně 3, pokud pacient nemá kardiostimulátor) nebo nedávná (do 12 měsíců) srdeční příhoda.
6. Pacienti s aktivním, život ohrožujícím krvácením.
7. Přítomnost nekontrolované plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu.
8. Pozitivní sérologické testování na protilátku proti viru lidské imunodeficience, povrchový antigen hepatitidy B, protilátku proti jádru hepatitidy B (anti-HBc) a protilátku proti viru hepatitidy C. Pacienti pozitivní na anti-HBc nebo protilátku proti hepatitidě C mohou být zařazeni, pokud mají negativní PCR test do 6 týdnů před podáním první dávky IMP.
9. Anamnéza autoimunitního onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vedoucího k orgánovému poškození nebo vyžadujícího systémovou imunosupresi/systémové chorobu modifikující látky v posledních 24 měsících, nebo jakéhokoli autoimunitního onemocnění s postižením CNS.
10. Anamnéza jiných maligních novotvarů, pokud není pacient bez onemocnění alespoň 12 měsíců (povolen je karcinom in situ, nemelanomový karcinom kůže, karcinom prsu nebo prostaty na hormonální terapii).
11. Známá anamnéza přidružených genetických syndromů, jako je Fanconiho anémie, Schwachman-Diamondův syndrom, Kostmannův syndrom, nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně.
12. Pacienti, kteří podstoupili předchozí transplantaci kmenových buněk méně než 3 měsíce před infuzí CART84.
13. Aktivní významná (celkově stupeň ≥II, Seattle kritéria) akutní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) nebo středně těžká/těžká chronická GvHD (NIH konsenzuální kritéria) vyžadující systémové steroidy nebo jiné imunosupresiva do 4 týdnů od souhlasu.

14. Následující léky jsou vyloučeny:

    1. Steroidy: Terapeutické dávky kortikosteroidů (větší než 10 mg denně prednizonu nebo jeho ekvivalentu) do 7 dnů před leukaferezí nebo 72 hodin před podáním CART84. Fyziologická substituce, topické a inhalační steroidy jsou však povoleny.
    2. Imunosuprese: Imunosupresivní medikace musí být vysazena ≥2 týdny před leukaferezí a infuzí CART84.
    3. Alogenní buněčná terapie: Jakékoli infuze lymfocytů od dárce musí být dokončeny >2 týdny před leukaferezí a poté neopakovány.
    4. Terapie GvHD: Jakýkoli lék používaný k léčbě GvHD musí být vysazen >2 týdny před leukaferezí a poté neopakován.
    5. Léčba jakoukoli T-buňky lyzující nebo toxickou protilátkou (např. alemtuzumabem) do 6 měsíců před leukaferezí.
    6. Intrathekální terapie do 2 týdnů před zahájením pre-kondicionovací chemoterapie.
15. Pokud se pacient zúčastnil jiné experimentální klinické studie do 1 měsíce před infuzí CART84.
16. Neschopnost tolerovat leukaferezi.
17. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni porozumět nebo dodržovat bezpečnostní monitorovací požadavky studie nebo je nepravděpodobné, že dokončí všechny návštěvy nebo procedury vyžadované protokolem, včetně následných návštěv.