Segurança e Eficácia do GYA01 (CART84) em Pacientes com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) Recidivante/Refratária (R/R) e Leucemia Linfoblástica T Aguda (LLA-T).

Critérios de Inclusão:

1. Idade igual ou superior a 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Disposição e capacidade para dar consentimento informado escrito para o estudo atual.
3. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

4. Diagnosticado com LMA ou LLA-T com ≥5% de blastos na medula óssea (MO) e/ou sangue periférico (SP) no rastreio, sem qualquer alternativa terapêutica aprovada e um dos seguintes:

   1. Doença primária refratária (não atingiu RC/RCi após mais de dois ciclos de quimioterapia de indução).
   2. Segunda recaída ou posterior.
   3. Recaída refratária após pelo menos 1 linha de terapia de salvamento.
   4. Doença recidivada ou refratária após transplante alogénico, desde que a infusão de CART84 ocorra pelo menos 3 meses após o transplante de células estaminais.
5. Documentação da expressão de CD84 em blastos leucémicos na MO e no sangue periférico, ou noutros tecidos se blastos estiverem presentes, conforme avaliado por citometria de fluxo no rastreio.
6. Para doentes com LLA-T: diagnosticado com LLA-T exibindo um imunofenótipo duplo negativo (CD4- CD8-), ou doentes com LLA-T CD4+ e/ou CD8+ sem blastos detetáveis no sangue periférico.
7. Disponibilidade de um dador de TCEH apropriado, seja relacionado (compatibilidade HLA haploidentica ou dador irmão HLA idêntico) ou não relacionado, se disponível no prazo exigido (dias 30-90 pós-infusão de CART84). Se for selecionado um dador não relacionado, é altamente recomendado ter um dador compatível HLA haploidentico identificado e avaliado como plano de contingência.
8. Para mulheres com potencial de procriação (definido como <24 meses após a última menstruação ou não esterilizadas cirurgicamente), deve ser documentado um teste de gravidez sérico ou urinário negativo no rastreio, antes do pré-condicionamento e confirmado antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.
9. Para mulheres que não são pós-menopáusicas (<24 meses de amenorreia) ou que não são esterilizadas cirurgicamente (ausência de ovários e/ou útero), compromisso de usar 2 métodos contracetivos, compreendendo um método altamente eficaz de contraceção juntamente com um método de barreira, durante o período de tratamento e durante pelo menos 12 meses após a última dose do tratamento do estudo.
10. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar 2 métodos contracetivos aceitáveis (um pelo doente - geralmente um método de barreira), e um método altamente eficaz pela parceira do doente durante o período de tratamento e durante pelo menos 12 meses após a última dose do tratamento do estudo.

11. Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequada definida como:

    1. Alanina aminotransferase sérica (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x LSN (limite superior do normal).
    2. Clearance de creatinina (estimado pela fórmula de Cockcroft Gault) ≥50 mL/min.
    3. Bilirrubina total ≤2 x LSN, exceto em doentes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina direta normal.
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥45% (ou ≥limite inferior do normal da instituição) confirmada por ecocardiograma ou MUGA.
    5. Saturação de oxigénio basal >92% em ar ambiente.

Critérios de Exclusão:

1. Doença extramedular (EM) isolada.
2. Mulheres grávidas ou a amamentar.
3. Para doentes com LLA-T: Doentes com LLA-T exibindo imunofenótipos CD4+ e/ou CD8+ com blastos detetáveis no sangue periférico.
4. História ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, paresia, afasia, acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores à inscrição, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelosa, síndrome orgânica cerebral, doença mental não controlada ou psicose.
5. Doença cardíaca clinicamente significativa e não controlada (insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas, síndrome do seio doente, ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anomalias do sistema de condução de Grau 3, a menos que o doente tenha um pacemaker) ou um evento cardíaco recente (dentro de 12 meses).
6. Doentes com hemorragia ativa e com risco de vida.
7. Presença de infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra não controlada que requeira antimicrobianos sistémicos para gestão.
8. Teste serológico positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana, antigénio de superfície da hepatite B, anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc), e anticorpo do vírus da hepatite C. Doentes que são positivos para anti-HBc ou anticorpo da hepatite C podem ser incluídos se tiverem um teste PCR negativo nas 6 semanas anteriores à administração inicial do IMP.
9. História de doença autoimune (ex., doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico) resultando em lesão orgânica ou requerendo imunossupressão sistémica/agentes modificadores da doença sistémicos nos últimos 24 meses, ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC.
10. História de outras neoplasias malignas, a menos que livre de doença durante pelo menos 12 meses (carcinoma in situ, cancro de pele não melanoma, cancro da mama ou da próstata em terapia hormonal permitido).
11. História conhecida de síndromes genéticas concomitantes como anemia de Fanconi, síndrome de Schwachman-Diamond, síndrome de Kostmann, ou qualquer outra síndrome de falência da medula óssea conhecida.
12. Doentes que receberam um transplante de células estaminais prévio menos de 3 meses antes da infusão de CART84.
13. Doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) aguda significativa ativa (Geral Grau ≥II, critérios de Seattle) ou GvHD crónica moderada/grave (critérios de consenso do NIH) requerendo esteroides sistémicos ou outros imunossupressores nas 4 semanas anteriores ao consentimento.

14. Os seguintes medicamentos são excluídos:

    1. Esteroides: Doses terapêuticas de corticosteroides (superiores a 10 mg diários de prednisona ou equivalente) dentro de 7 dias antes da leucaférese ou 72 horas antes da administração de CART84. No entanto, reposição fisiológica, esteroides tópicos e inalados são permitidos.
    2. Imunossupressão: A medicação imunossupressora deve ser interrompida ≥2 semanas antes da leucaférese e infusão de CART84.
    3. Terapia celular alogénica: Quaisquer infusões de linfócitos do dador devem ser concluídas >2 semanas antes da leucaférese e não repetidas posteriormente.
    4. Terapias para doença do enxerto contra o hospedeiro: Qualquer fármaco usado para o tratamento de GvHD deve ser interrompido >2 semanas antes da leucaférese e não repetido posteriormente.
    5. Tratamento com qualquer anticorpo lítico ou tóxico para células T (ex. alemtuzumab) dentro de 6 meses antes da leucaférese.
    6. Terapia intratecal dentro de 2 semanas antes do início da quimioterapia de pré-condicionamento.
15. Se o doente participou noutro ensaio clínico experimental dentro de 1 mês antes da infusão de CART84.
16. Incapacidade de tolerar a leucaférese.
17. Doentes que, na opinião do Investigador, possam não ser capazes de compreender ou cumprir os requisitos de monitorização de segurança do estudo ou improváveis de completar todas as visitas ou procedimentos exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de seguimento.