Sicurezza ed efficacia di GYA01 (CART84) in pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) e leucemia linfoblastica acuta T (T-ALL) recidivata/refrattaria (R/R).

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto per lo studio corrente.
3. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.

4. Diagnosi di AML o T-ALL con ≥5% blasti nel midollo osseo e/o nel sangue periferico allo screening, senza alternative terapeutiche approvate e una delle seguenti condizioni:

   1. Malattia primaria refrattaria (nessun raggiungimento di CR/CRi dopo più di due cicli di chemioterapia di induzione).
   2. Seconda recidiva o oltre.
   3. Recidiva refrattaria dopo almeno 1 linea di terapia di salvataggio.
   4. Malattia recidivata o refrattaria dopo trapianto allogenico, a condizione che l'infusione di CART84 avvenga almeno 3 mesi dopo il trapianto di cellule staminali.
5. Documentazione dell'espressione di CD84 sui blasti leucemici nel midollo osseo e nel sangue periferico, o in altri tessuti se presenti blasti, valutata mediante citometria a flusso allo screening.
6. Per pazienti con T-ALL: diagnosi di T-ALL con immunofenotipo doppio negativo (CD4- CD8-), o pazienti con T-ALL CD4+ e/o CD8+ senza blasti rilevabili nel sangue periferico.
7. Disponibilità di un donatore di HSCT appropriato, correlato (con corrispondenza HLA aploidentica o donatore fratello HLA identico) o non correlato, se disponibile entro il periodo richiesto (giorni 30-90 dopo l'infusione di CART84). Se viene selezionato un donatore non correlato, è fortemente raccomandato identificare e valutare un donatore con corrispondenza HLA aploidentica come backup.
8. Per donne in età fertile (definita come <24 mesi dall'ultima mestruazione o non sterilizzate chirurgicamente), deve essere documentato un test di gravidanza sierico o urinario negativo allo screening, prima del pre-condizionamento e confermato prima della prima dose del trattamento dello studio.
9. Per donne non in postmenopausa (<24 mesi di amenorrea) o non sterilizzate chirurgicamente (assenza di ovaie e/o utero), impegno all'uso di 2 metodi contraccettivi, comprendenti un metodo altamente efficace insieme a un metodo barriera, durante il periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.
10. I partecipanti maschi devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi accettabili (uno dal paziente - solitamente un metodo barriera) e un metodo altamente efficace dal partner del paziente durante il periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.

11. Funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca adeguata definita come:

    1. Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) sierica ≤2,5 x ULN (limite superiore della norma).
    2. Clearance della creatinina (stimata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min.
    3. Bilirubina totale ≤2 x ULN, tranne in pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere bilirubina diretta normale.
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥45% (o ≥limite inferiore della norma dell'istituto) confermata da ECHO o MUGA.
    5. Saturazione basale di ossigeno >92% in aria ambiente.

Criteri di esclusione:

1. Malattia extramidollare (EM) isolata.
2. Donne in gravidanza o allattamento.
3. Per pazienti con T-ALL: Pazienti con T-ALL che presentano immunofenotipi CD4+ e/o CD8+ con blasti rilevabili nel sangue periferico.
4. Storia o presenza di patologia CNS clinicamente rilevante, come epilessia, paresi, afasia, ictus entro 3 mesi prima dell'arruolamento, lesioni cerebrali gravi, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale, malattia mentale non controllata o psicosi.
5. Malattia cardiaca clinicamente significativa e non controllata (insufficienza cardiaca di Classe III o IV della New York Heart Association, angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate, sindrome del seno malato, o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie di Grado 3 del sistema di conduzione, a meno che il paziente non abbia un pacemaker) o un evento cardiaco recente (entro 12 mesi).
6. Pazienti con sanguinamento attivo e pericoloso per la vita.
7. Presenza di infezione fungina, batterica, virale o altra non controllata che richiede antimicrobici sistemici per la gestione.
8. Test sierologico positivo per anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana, antigene di superficie dell'epatite B, anticorpo anti-core dell'epatite B (anti-HBc) e anticorpo del virus dell'epatite C. Pazienti positivi per anti-HBc o anticorpo dell'epatite C possono essere inclusi se hanno un test PCR negativo entro 6 settimane prima della somministrazione iniziale dell'IMP.
9. Storia di malattia autoimmune (es. malattia di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che ha causato danno d'organo o ha richiesto immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemici negli ultimi 24 mesi, o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del CNS.
10. Storia di altre neoplasie maligne a meno che non siano libere da malattia da almeno 12 mesi (sono consentiti carcinoma in situ, cancro della pelle non melanoma, cancro al seno o alla prostata in terapia ormonale).
11. Storia nota di sindromi genetiche concomitanti come anemia di Fanconi, sindrome di Schwachman-Diamond, sindrome di Kostmann o qualsiasi altra sindrome nota di insufficienza midollare.
12. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali meno di 3 mesi prima dell'infusione di CART84.
13. Malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) acuta attiva significativa (Grado complessivo ≥II, criteri di Seattle) o GvHD cronica moderata/grave (criteri NIH) che richiede steroidi sistemici o altri immunosoppressori entro 4 settimane dal consenso.

14. I seguenti farmaci sono esclusi:

    1. Steroidi: Dosi terapeutiche di corticosteroidi (superiori a 10 mg giornalieri di prednisone o equivalente) entro 7 giorni dalla leucoaferesi o 72 ore prima della somministrazione di CART84. Tuttavia, sono consentiti steroidi per sostituzione fisiologica, topici e inalatori.
    2. Immunosoppressione: I farmaci immunosoppressivi devono essere sospesi ≥2 settimane prima della leucoaferesi e dell'infusione di CART84.
    3. Terapia cellulare allogenica: Qualsiasi infusione di linfociti del donatore deve essere completata >2 settimane prima della leucoaferesi e non ripetuta successivamente.
    4. Terapie per la GvHD: Qualsiasi farmaco utilizzato per il trattamento della GvHD deve essere interrotto >2 settimane prima della leucoaferesi e non ripetuto successivamente.
    5. Trattamento con qualsiasi anticorpo litico o tossico per le cellule T (es. alemtuzumab) entro 6 mesi prima della leucoaferesi.
    6. Terapia intratecale entro 2 settimane prima dell'inizio della chemioterapia di pre-condizionamento.
15. Se il paziente ha partecipato a un altro studio clinico sperimentale entro 1 mese prima dell'infusione di CART84.
16. Incapacità di tollerare la leucoaferesi.
17. Pazienti che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero non essere in grado di comprendere o rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio o improbabilità di completare tutte le visite o procedure richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up.