Androgeenien signaloinnin vaikutus glioblastomien immuunimikroympäristön koostumukseen (Andro-iGlio)

Glioblastoma (GBM) on aikuisilla yleisin ja aggressiivisin primaari aivokasvain, jonka vuosittainen ilmaantuvuus Ranskassa on noin 2 500–3 500 uutta tapausta. Vaikka käytetään intensiivistä multimodaalista hoitoa, keskimääräinen kokonaiseloonjääminen on edelleen alle 18 kuukautta.

Syy, jota ei vielä täysin ymmärretä, GBM esiintyy useammin miehillä kuin naisilla, ja miesten ja naisten suhde on noin 1,6. Lisäksi miespuolinen sukupuoli näyttää liittyvän huonompaan ennusteeseen, sillä GBM:ään sairastuneiden miesten eloonjääminen on yleensä lyhyempää verrattuna naisiin. On tärkeää huomata, että tällaiset sukupuoleen perustuvat erot eivät rajoitu vain GBM:ään; muutamia poikkeuksia lukuun ottamatta niitä havaitaan myös useimmissa ei-hormoniriippuvaisissa systemaattisissa syövissä.

Nämä epidemiologiset ja kliiniset havainnot viittaavat siihen, että sukupuoli ja/tai sukupuolisteroidihormonit – erityisesti androgenit – saattavat vaikuttaa GBM:n biologiaan. Androgenien vaikutukset välittyvät ensisijaisesti niiden sitoutumisen kautta androgenireseptoriin (AR). Alustavat tiedot osoittavat, että AR:ia ilmentävät paitsi GBM-tumorisolut myös solut kasvainympäristössä, erityisesti myeloideihin kuuluvat solut, kuten mikrogliasolut ja kasvainliitännäiset makrofagit.

Lisäksi jotkin tutkimukset ovat osoittaneet, että tietyt GBM-solut kykenevät tuottamaan dihydrotestosteronia. Nämä löydökset yhdessä tukevat androgenisignaalin mahdollista roolia sekä kasvainsolujen että immuuniyhdyskunnan säätelyssä GBM:ssä. Ne tarjoavat myös perustelun androgenien vastaisten hoitojen arviointiin, joko yksinään tai yhdistettynä muihin hoitomuotoihin, mukaan lukien immunoterapiat, GBM-potilailla.

Lisätukea tälle hypoteesille saadaan systemaattisten syöpien tutkimuksista. Esimerkiksi eturauhassyövässä androgenien vastainen hoito on osoitettu lisäävän sytotoksisten T-lymfosyyttien tunkeutumista. Hormonihoidon ja immunoterapian yhdistelmiä on testattu prekliinisissä malleissa, ja ne ovat osoittaneet androgenien aiheuttaman immunosupression vähenemisen ja herkkyyden lisääntymisen immuunipistetarkastusestäjille, lähestymistapaa, jota tutkitaan parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa. Lisäksi melanomassa – ei-hormoniriippuvaisessa syövässä, kuten GBM:ssä – AR:n hiljentäminen lisää sytotoksisten T-solujen tunkeutumista, vähentää säätelijä-T-solujen tunkeutumista ja vähentää immuunista estoa aiheuttavien molekyylien, kuten LAG-3:n ja PD-1:n, ilmentymistä.