Impact van Androgeensignalering op de Samenstelling van de Immunologische Micro-omgeving in Glioblastomen (Andro-iGlio)

Glioblastoma (GBM) is de meest voorkomende en meest agressieve primaire hersentumor bij volwassenen, met een jaarlijkse incidentie in Frankrijk van ongeveer 2.500-3.500 nieuwe gevallen. Ondanks intensieve multimodale behandeling blijft de mediane totale overleving minder dan 18 maanden.

Om redenen die nog niet volledig worden begrepen, komt GBM vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, met een man-vrouwverhouding van ongeveer 1,6. Bovendien lijkt het mannelijk geslacht geassocieerd te zijn met een slechtere prognose, aangezien mannen bij wie GBM wordt vastgesteld de neiging hebben korter te overleven vergeleken met vrouwen. Belangrijk is dat dergelijke geslachtsgebonden verschillen niet beperkt zijn tot GBM; met enkele uitzonderingen worden ze ook waargenomen bij de meeste niet-hormoonafhankelijke systemische kankers.

Deze epidemiologische en klinische observaties suggereren dat geslacht en/of geslachtssteroïdhormonen – met name androgenen – mogelijk bijdragen aan de biologie van GBM. De effecten van androgenen worden voornamelijk gemedieerd door hun binding aan de androgenreceptor (AR). Voorlopige gegevens geven aan dat AR niet alleen wordt tot expressie gebracht door GBM-tumorcellen, maar ook door cellen binnen de tumoromgeving, vooral cellen van de myeloïde lijn, waaronder microglia en tumor-geassocieerde macrofagen.

Bovendien hebben sommige studies aangetoond dat bepaalde GBM-cellen in staat zijn dihydrotestosteron te produceren. Samen genomen ondersteunen deze bevindingen een potentiële rol voor androgeensignalering bij het moduleren van zowel tumorcellen als de immuunomgeving in GBM. Ze bieden ook een rationale voor het evalueren van anti-androgeentherapieën, alleen of in combinatie met andere behandelingsmodaliteiten, waaronder immunotherapieën, bij patiënten met GBM.

Verdere ondersteuning voor deze hypothese komt uit studies naar systemische kankers. In prostaatkanker is bijvoorbeeld aangetoond dat anti-androgeentherapie de infiltratie van cytotoxische T-lymfocyten verhoogt. Combinaties van hormoontherapie en immunotherapie zijn getest in preklinische modellen, waarbij verminderde androgeen-geïnduceerde immunosuppressie en verhoogde gevoeligheid voor immuuncheckpointremmers worden aangetoond, een benadering die momenteel wordt onderzocht in klinische onderzoeken. Bovendien leidt in melanoom – een niet-hormoonafhankelijke kanker zoals GBM – het uitschakelen van AR tot een toename van infiltratie door cytotoxische T-cellen, een vermindering van infiltratie door regulatoire T-cellen en een afname van de expressie van immuunremmende moleculen zoals LAG-3 en PD-1.