Påverkan av androgen signalering på sammansättningen av det immunologiska mikromiljön i glioblastom (Andro-iGlio)

Glioblastom (GBM) är den vanligaste och mest aggressiva primära hjärntumören hos vuxna, med en årlig incidens i Frankrike på cirka 2 500–3 500 nya fall. Trots intensiv multimodal behandling är den mediana totala överlevnaden fortfarande kortare än 18 månader.

Av orsaker som ännu inte är helt klarlagda förekommer GBM oftare hos män än hos kvinnor, med ett man-kvinna-förhållande på cirka 1,6. Dessutom verkar manligt kön vara förknippat med en sämre prognos, eftersom män med diagnosen GBM tenderar att ha kortare överlevnad jämfört med kvinnor. Det är viktigt att notera att sådana könsskillnader inte är begränsade till GBM; med få undantag observeras de också i de flesta icke-hormonberoende systemiska cancerformer.

Dessa epidemiologiska och kliniska observationer tyder på att kön och/eller könshormoner – särskilt androgena hormoner – kan bidra till GBM-biologin. Effekterna av androgena hormoner medieras främst genom deras bindning till androgenreceptorn (AR). Preliminära data indikerar att AR uttrycks inte bara av GBM-tumörceller utan också av celler inom tumörmikromiljön, särskilt celler av myeloid härkomst, inklusive mikroglia och tumörassocierade makrofager.

Dessutom har vissa studier visat att vissa GBM-celler är kapabla att producera dihydrotestosteron. Sammantaget stöder dessa fynd en potentiell roll för androgen signalering i att modulera både tumörceller och den immuna mikromiljön i GBM. De ger också en motivering för att utvärdera antiandrogena terapier, antingen ensamma eller i kombination med andra behandlingsmetoder, inklusive immunterapier, hos patienter med GBM.

Ytterligare stöd för denna hypotes kommer från studier på systemiska cancerformer. I prostatacancer har till exempel antiandrogen terapi visats öka infiltrationen av cytotoxiska T-lymfocyter. Kombinationer av hormonterapi och immunterapi har testats i prekliniska modeller, vilket har visat minskad androgeninducerad immunosuppression och ökad känslighet för immuncheckpoint-hämmare, ett tillvägagångssätt som för närvarande utforskas i kliniska prövningar. Dessutom, i melanom – en icke-hormonberoende cancer som GBM – minskar AR-tystnad infiltrationen av cytotoxiska T-celler, minskar infiltrationen av regulatoriska T-celler och minskar uttrycket av immunsuppressiva molekyler som LAG-3 och PD-1.