Auswirkung der Androgensignalübertragung auf die Zusammensetzung des Immunmikromilieus in Glioblastomen (Andro-iGlio)

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen, mit einer jährlichen Inzidenz in Frankreich von etwa 2.500–3.500 neuen Fällen. Trotz intensiver multimodaler Behandlung bleibt das mediane Gesamtüberleben unter 18 Monaten.

Aus Gründen, die noch nicht vollständig geklärt sind, tritt GBM häufiger bei Männern als bei Frauen auf, mit einem männlich-zu-weiblich-Verhältnis von etwa 1,6. Darüber hinaus scheint das männliche Geschlecht mit einer schlechteren Prognose verbunden zu sein, da Männer mit GBM-Diagnose tendenziell kürzere Überlebenszeiten haben als Frauen. Wichtig ist, dass solche geschlechtsbasierten Unterschiede nicht auf GBM beschränkt sind; mit wenigen Ausnahmen werden sie auch bei den meisten nicht hormonabhängigen systemischen Krebsarten beobachtet.

Diese epidemiologischen und klinischen Beobachtungen deuten darauf hin, dass Geschlecht und/oder Sexualsteroidhormone – insbesondere Androgene – zur Biologie von GBM beitragen können. Die Wirkungen von Androgenen werden hauptsächlich durch ihre Bindung an den Androgenrezeptor (AR) vermittelt. Vorläufige Daten zeigen, dass AR nicht nur von GBM-Tumorzellen exprimiert wird, sondern auch von Zellen innerhalb der Tumormikroumgebung, insbesondere Zellen der myeloischen Linie, einschließlich Mikroglia und tumorassoziierten Makrophagen.

Darüber hinaus haben einige Studien gezeigt, dass bestimmte GBM-Zellen in der Lage sind, Dihydrotestosteron zu produzieren. Zusammengenommen unterstützen diese Erkenntnisse eine potenzielle Rolle der Androgensignalübertragung bei der Modulation sowohl von Tumorzellen als auch der Immunmikroumgebung in GBM. Sie liefern auch eine Begründung für die Bewertung anti-androgener Therapien, entweder allein oder in Kombination mit anderen Behandlungsmodalitäten, einschließlich Immuntherapien, bei Patienten mit GBM.

Weitere Unterstützung für diese Hypothese kommt aus Studien zu systemischen Krebsarten. Bei Prostatakrebs hat sich beispielsweise gezeigt, dass die anti-androgene Therapie die Infiltration zytotoxischer T-Lymphozyten erhöht. Kombinationen von Hormontherapie und Immuntherapie wurden in präklinischen Modellen getestet, die eine verringerte androgeninduzierte Immunsuppression und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Immun-Checkpoint-Inhibitoren zeigten – ein Ansatz, der derzeit in klinischen Studien untersucht wird. Darüber hinaus erhöht bei Melanom – einem nicht hormonabhängigen Krebs wie GBM – die AR-Stummschaltung die Infiltration zytotoxischer T-Zellen, verringert die Infiltration regulatorischer T-Zellen und reduziert die Expression immuninhibitorischer Moleküle wie LAG-3 und PD-1.