Påvirkning af androgen signalering på sammensætningen af det immunologiske mikromiljø i glioblastomer (Andro-iGlio)

Glioblastom (GBM) er den mest almindelige og mest aggressive primære hjernetumor hos voksne, med en årlig incidens i Frankrig på cirka 2.500-3.500 nye tilfælde. På trods af intensiv multimodal behandling forbliver den gennemsnitlige overlevelse under 18 måneder.

Af årsager, der endnu ikke er fuldt forstået, forekommer GBM hyppigere hos mænd end hos kvinder, med et mand-til-kvinde-forhold på cirka 1,6. Desuden synes mandligt køn at være forbundet med en dårligere prognose, da mænd diagnosticeret med GBM har en tendens til kortere overlevelse sammenlignet med kvinder. Det er vigtigt at bemærke, at sådanne kønsbaserede forskelle ikke er begrænset til GBM; med få undtagelser observeres de også i de fleste ikke-hormonafhængige systemiske kræftformer.

Disse epidemiologiske og kliniske observationer antyder, at køn og/eller kønshormoner – især androgener – kan bidrage til GBM-biologien. Virkningerne af androgener medieres primært gennem deres binding til androgenreceptoren (AR). Foreløbige data indikerer, at AR udtrykkes ikke kun af GBM-tumorceller, men også af celler i tumormikromiljøet, især celler af myeloid oprindelse, herunder mikroglia og tumor-associerede makrofager.

Derudover har nogle studier vist, at visse GBM-celler er i stand til at producere dihydrotestosteron. Samlet set understøtter disse fund en potentiel rolle for androgen-signalering i modulering af både tumorceller og det immunologiske mikromiljø i GBM. De giver også en begrundelse for at evaluere anti-androgen-behandlinger, enten alene eller i kombination med andre behandlingsformer, herunder immunterapier, hos patienter med GBM.

Yderligere støtte til denne hypotese kommer fra studier i systemiske kræftformer. I prostatakræft har anti-androgen-behandling for eksempel vist sig at øge infiltreningen af cytotoksiske T-lymfocytter. Kombinationer af hormonterapi og immunterapi er blevet testet i prækliniske modeller, der demonstrerer reduceret androgen-induceret immunsuppression og forøget følsomhed over for immune checkpoint-hæmmere, en tilgang, der i øjeblikket undersøges i kliniske forsøg. Desuden, i melanom – en ikke-hormonafhængig kræfttype som GBM – øger AR-stilhed infiltreningen af cytotoksiske T-celler, reducerer infiltreningen af regulatoriske T-celler og mindsker udtrykket af immunhæmmende molekyler såsom LAG-3 og PD-1.