Impact de la signalisation androgénique sur la composition du microenvironnement immunitaire dans les glioblastomes (Andro-iGlio)

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte, avec une incidence annuelle en France d'environ 2 500 à 3 500 nouveaux cas. Malgré un traitement multimodal intensif, la survie globale médiane reste inférieure à 18 mois.

Pour des raisons qui ne sont pas encore totalement comprises, le GBM survient plus fréquemment chez les hommes que chez les femmes, avec un ratio homme/femme d'environ 1,6. De plus, le sexe masculin semble être associé à un pronostic plus sombre, car les hommes diagnostiqués avec un GBM ont tendance à avoir une survie plus courte que les femmes. Il est important de noter que ces différences liées au sexe ne se limitent pas au GBM ; à quelques exceptions près, elles sont également observées dans la plupart des cancers systémiques non hormono-dépendants.

Ces observations épidémiologiques et cliniques suggèrent que le sexe et/ou les hormones stéroïdiennes sexuelles – en particulier les androgènes – pourraient contribuer à la biologie du GBM. Les effets des androgènes sont principalement médiés par leur liaison au récepteur aux androgènes (RA). Des données préliminaires indiquent que le RA est exprimé non seulement par les cellules tumorales du GBM, mais aussi par les cellules du microenvironnement tumoral, en particulier les cellules de la lignée myéloïde, y compris les microglies et les macrophages associés aux tumeurs.

De plus, certaines études ont montré que certaines cellules de GBM sont capables de produire de la dihydrotestostérone. Dans l'ensemble, ces résultats soutiennent un rôle potentiel de la signalisation androgénique dans la modulation à la fois des cellules tumorales et du microenvironnement immunitaire dans le GBM. Ils fournissent également une justification pour évaluer les thérapies anti-androgènes, seules ou en combinaison avec d'autres modalités de traitement, y compris les immunothérapies, chez les patients atteints de GBM.

Un soutien supplémentaire à cette hypothèse provient d'études sur les cancers systémiques. Dans le cancer de la prostate, par exemple, la thérapie anti-androgène a démontré augmenter l'infiltration des lymphocytes T cytotoxiques. Des combinaisons d'hormonothérapie et d'immunothérapie ont été testées dans des modèles précliniques, démontrant une réduction de l'immunosuppression induite par les androgènes et une sensibilité accrue aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, une approche actuellement explorée dans des essais cliniques. De plus, dans le mélanome – un cancer non hormono-dépendant comme le GBM – la suppression de l'AR augmente l'infiltration des cellules T cytotoxiques, réduit l'infiltration des cellules T régulatrices et diminue l'expression de molécules immunitaires inhibitrices telles que LAG-3 et PD-1.