Wpływ sygnalizacji androgenowej na skład mikrośrodowiska immunologicznego w glejakach (Andro-iGlio)

Glejak wielopostaciowy (GBM) to najczęstszy i najbardziej agresywny pierwotny guz mózgu u dorosłych, z roczną częstością występowania we Francji wynoszącą około 2500–3500 nowych przypadków. Pomimo intensywnego leczenia multimodalnego mediana całkowitego przeżycia pozostaje krótsza niż 18 miesięcy.

Z przyczyn, które nie są jeszcze w pełni zrozumiałe, GBM występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet, ze stosunkiem mężczyzn do kobiet wynoszącym około 1,6. Co więcej, płeć męska wydaje się być związana z gorszym rokowaniem, ponieważ mężczyźni z rozpoznaniem GBM mają tendencję do krótszego przeżycia w porównaniu z kobietami. Co ważne, takie różnice związane z płcią nie ograniczają się do GBM; z nielicznymi wyjątkami obserwuje się je również w większości niesteroidowych nowotworów układowych.

Te obserwacje epidemiologiczne i kliniczne sugerują, że płeć i/lub hormony płciowe – w szczególności androgeny – mogą wpływać na biologię GBM. Efekty androgenów są przede wszystkim pośredniczone przez ich wiązanie z receptorem androgenowym (AR). Wstępne dane wskazują, że AR jest eksprymowany nie tylko przez komórki guza GBM, ale także przez komórki w mikrośrodowisku guza, zwłaszcza komórki linii mieloidalnej, w tym mikroglej i makrofagi związane z guzem.

Ponadto niektóre badania wykazały, że niektóre komórki GBM są zdolne do wytwarzania dihydrotestosteronu. Razem te odkrycia wspierają potencjalną rolę sygnalizacji androgenowej w modulowaniu zarówno komórek nowotworowych, jak i mikrośrodowiska immunologicznego w GBM. Dostarczają również uzasadnienia dla oceny terapii antyandrogenowych, samodzielnie lub w połączeniu z innymi metodami leczenia, w tym immunoterapiami, u pacjentów z GBM.

Dalsze wsparcie dla tej hipotezy pochodzi z badań nad nowotworami układowymi. Na przykład w raku prostaty wykazano, że terapia antyandrogenowa zwiększa infiltrację cytotoksycznych limfocytów T. Kombinacje terapii hormonalnej i immunoterapii były testowane w modelach przedklinicznych, wykazując zmniejszoną immunosupresję wywołaną androgenami i zwiększoną wrażliwość na inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych, podejście obecnie badane w badaniach klinicznych. Ponadto w czerniaku – niesteroidowym nowotworze, takim jak GBM – wyciszenie AR zwiększa infiltrację cytotoksycznych komórek T, zmniejsza infiltrację regulatorowych komórek T i obniża ekspresję cząsteczek hamujących odporność, takich jak LAG-3 i PD-1.