Betydningen av androgen signalering på sammensetningen av det immunologiske mikromiljøet i glioblastomer (Andro-iGlio)

Glioblastom (GBM) er den vanligste og mest aggressive primære hjernesvulsten hos voksne, med en årlig forekomst i Frankrike på omtrent 2.500–3.500 nye tilfeller. Til tross for intensiv multimodal behandling, er median overlevelse fortsatt under 18 måneder.

Av grunner som ennå ikke er fullt ut forstått, forekommer GBM oftere hos menn enn hos kvinner, med et mann-til-kvinne-forhold på omtrent 1,6. Dessuten ser det ut til at mannlig kjønn er assosiert med en dårligere prognose, ettersom menn diagnostisert med GBM har en tendens til å ha kortere overlevelse sammenlignet med kvinner. Viktigere, slike kjønnsbaserte forskjeller er ikke begrenset til GBM; med få unntak, observeres de også i de fleste ikke-hormonavhengige systemiske kreftformer.

Disse epidemiologiske og kliniske observasjonene antyder at kjønn og/eller kjønnshormoner – spesielt androgen – kan bidra til GBM-biologi. Virkningene av androgen er primært formidlet gjennom deres binding til androgenreseptoren (AR). Foreløpige data indikerer at AR uttrykkes ikke bare av GBM-tumorceller, men også av celler innenfor tumormikromiljøet, spesielt celler av myeloid linje, inkludert mikroglia og tumor-assosierte makrofager.

I tillegg har noen studier vist at visse GBM-celler er i stand til å produsere dihydrotestosteron. Sett under ett, støtter disse funnene en potensiell rolle for androgen-signalering i å modulere både tumorceller og det immunologiske mikromiljøet i GBM. De gir også en rasjonell grunn for å evaluere anti-androgen-terapier, enten alene eller i kombinasjon med andre behandlingsmodaliteter, inkludert immunterapier, hos pasienter med GBM.

Ytterligere støtte for denne hypotesen kommer fra studier i systemiske kreftformer. I prostatakreft, for eksempel, har anti-androgen-terapi vist seg å øke cytotoksisk T-lymfocyt-infiltraering. Kombinasjoner av hormonterapi og immunterapi har blitt testet i prekliniske modeller, og demonstrerer redusert androgen-indusert immunsuppresjon og økt følsomhet for immunsjekkpunktshemmere, en tilnærming som for tiden utforskes i kliniske studier. Dessuten, i melanom – en ikke-hormonavhengig kreft slik som GBM – reduserer AR-stilning cytotoksisk T-celle-infiltraering, reduserer regulatorisk T-celle-infiltraering, og reduserer uttrykket av immunhemmende molekyler som LAG-3 og PD-1.