Impatto della Segnalazione degli Androgeni sulla Composizione del Microambiente Immunitario nei Glioblastomi (Andro-iGlio)

Il glioblastoma (GBM) è il tumore cerebrale primario più comune e più aggressivo negli adulti, con un'incidenza annuale in Francia di circa 2.500-3.500 nuovi casi. Nonostante un trattamento multimodale intensivo, la sopravvivenza globale mediana rimane inferiore a 18 mesi.

Per motivi non ancora completamente compresi, il GBM si verifica più frequentemente negli uomini che nelle donne, con un rapporto maschi-femmine di circa 1,6. Inoltre, il sesso maschile sembra essere associato a una prognosi peggiore, poiché gli uomini diagnosticati con GBM tendono ad avere una sopravvivenza più breve rispetto alle donne. È importante notare che tali differenze basate sul sesso non sono limitate al GBM; con poche eccezioni, si osservano anche nella maggior parte dei tumori sistemici non ormono-dipendenti.

Queste osservazioni epidemiologiche e cliniche suggeriscono che il sesso e/o gli ormoni sessuali steroidei, in particolare gli androgeni, possano contribuire alla biologia del GBM. Gli effetti degli androgeni sono principalmente mediati dal loro legame con il recettore degli androgeni (AR). Dati preliminari indicano che l'AR è espresso non solo dalle cellule tumorali del GBM, ma anche da cellule all'interno del microambiente tumorale, in particolare cellule della linea mieloide, inclusi microglia e macrofagi associati al tumore.

Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che alcune cellule di GBM sono in grado di produrre diidrotestosterone. Nel complesso, questi risultati supportano un potenziale ruolo della segnalazione androgenica nella modulazione sia delle cellule tumorali che del microambiente immunitario nel GBM. Forniscono anche una base razionale per valutare terapie anti-androgeniche, da sole o in combinazione con altre modalità di trattamento, comprese le immunoterapie, nei pazienti con GBM.

Un ulteriore supporto a questa ipotesi proviene da studi sui tumori sistemici. Nel cancro alla prostata, ad esempio, è stato dimostrato che la terapia anti-androgenica aumenta l'infiltrazione dei linfociti T citotossici. Combinazioni di terapia ormonale e immunoterapia sono state testate in modelli preclinici, dimostrando una ridotta immunosoppressione indotta dagli androgeni e una maggiore sensibilità agli inibitori dei checkpoint immunitari, un approccio attualmente in fase di esplorazione in studi clinici. Inoltre, nel melanoma - un tumore non ormono-dipendente come il GBM - il silenziamento dell'AR aumenta l'infiltrazione delle cellule T citotossiche, riduce l'infiltrazione delle cellule T regolatorie e diminuisce l'espressione di molecole immunoinibitorie come LAG-3 e PD-1.