Влияние андрогенной сигнализации на состав иммунного микроокружения в глиобластомах (Andro-iGlio)

Глиобластома (ГБМ) является наиболее распространенной и агрессивной первичной опухолью головного мозга у взрослых, с ежегодной заболеваемостью во Франции примерно 2500-3500 новых случаев. Несмотря на интенсивное мультимодальное лечение, медиана общей выживаемости остается менее 18 месяцев.

По причинам, которые еще не до конца понятны, ГБМ встречается чаще у мужчин, чем у женщин, с соотношением мужчин к женщинам примерно 1,6. Более того, мужской пол, по-видимому, связан с худшим прогнозом, поскольку у мужчин с диагнозом ГБМ, как правило, выживаемость короче по сравнению с женщинами. Важно отметить, что такие различия, основанные на поле, не ограничиваются ГБМ; за немногими исключениями, они также наблюдаются при большинстве системных раков, не зависящих от гормонов.

Эти эпидемиологические и клинические наблюдения позволяют предположить, что пол и/или половые стероидные гормоны, в особенности андрогены, могут влиять на биологию ГБМ. Эффекты андрогенов в основном опосредуются через их связывание с андрогеновым рецептором (АР). Предварительные данные указывают, что АР экспрессируется не только клетками опухоли ГБМ, но и клетками в микроокружении опухоли, особенно клетками миелоидного ряда, включая микроглию и опухолеассоциированные макрофаги.

Кроме того, некоторые исследования показали, что определенные клетки ГБМ способны продуцировать дигидротестостерон. В совокупности эти данные подтверждают потенциальную роль андрогеновой сигнализации в модуляции как опухолевых клеток, так и иммунного микроокружения при ГБМ. Они также обосновывают оценку антиандрогенных терапий, как в монорежиме, так и в комбинации с другими методами лечения, включая иммунотерапии, у пациентов с ГБМ.

Дополнительную поддержку этой гипотезе дают исследования системных раков. Например, при раке предстательной железы было показано, что антиандрогенная терапия увеличивает инфильтрацию цитотоксических Т-лимфоцитов. Комбинации гормональной терапии и иммунотерапии тестировались на доклинических моделях, демонстрируя снижение андроген-индуцированной иммуносупрессии и повышение чувствительности к ингибиторам иммунных контрольных точек, подход, который в настоящее время исследуется в клинических испытаниях. Более того, при меланоме — раке, не зависящем от гормонов, как и ГБМ, — подавление АР увеличивает инфильтрацию цитотоксических Т-клеток, снижает инфильтрацию регуляторных Т-клеток и уменьшает экспрессию иммуноингибиторных молекул, таких как LAG-3 и PD-1.