Impacto de la Señalización Androgénica en la Composición del Microambiente Inmunológico en los Glioblastomas (Andro-iGlio)

El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario más común y más agresivo en adultos, con una incidencia anual en Francia de aproximadamente 2.500-3.500 nuevos casos. A pesar del tratamiento multimodal intensivo, la mediana de supervivencia global sigue siendo inferior a 18 meses.

Por razones que aún no se comprenden completamente, el GBM ocurre con más frecuencia en hombres que en mujeres, con una proporción hombre-mujer de aproximadamente 1,6. Además, el sexo masculino parece estar asociado con un peor pronóstico, ya que los hombres diagnosticados con GBM tienden a tener una supervivencia más corta en comparación con las mujeres. Es importante destacar que estas diferencias basadas en el sexo no se limitan al GBM; con pocas excepciones, también se observan en la mayoría de los cánceres sistémicos no dependientes de hormonas.

Estas observaciones epidemiológicas y clínicas sugieren que el sexo y/o las hormonas sexuales esteroides, particularmente los andrógenos, pueden contribuir a la biología del GBM. Los efectos de los andrógenos se median principalmente a través de su unión al receptor de andrógenos (AR). Datos preliminares indican que el AR se expresa no solo por las células tumorales del GBM, sino también por las células dentro del microambiente tumoral, especialmente las células del linaje mieloide, incluyendo la microglía y los macrófagos asociados a tumores.

Además, algunos estudios han demostrado que ciertas células de GBM son capaces de producir dihidrotestosterona. En conjunto, estos hallazgos respaldan un papel potencial de la señalización de andrógenos en la modulación tanto de las células tumorales como del microambiente inmunológico en el GBM. También proporcionan una justificación para evaluar terapias antiandrógenas, ya sea solas o en combinación con otras modalidades de tratamiento, incluyendo inmunoterapias, en pacientes con GBM.

Un apoyo adicional para esta hipótesis proviene de estudios en cánceres sistémicos. En el cáncer de próstata, por ejemplo, se ha demostrado que la terapia antiandrógena aumenta la infiltración de linfocitos T citotóxicos. Las combinaciones de terapia hormonal e inmunoterapia se han probado en modelos preclínicos, demostrando una reducción de la inmunosupresión inducida por andrógenos y una mayor sensibilidad a los inhibidores de puntos de control inmunológico, un enfoque que actualmente se está explorando en ensayos clínicos. Además, en el melanoma, un cáncer no dependiente de hormonas como el GBM, el silenciamiento del AR aumenta la infiltración de células T citotóxicas, reduce la infiltración de células T reguladoras y disminuye la expresión de moléculas inhibidoras inmunitarias como LAG-3 y PD-1.