Esiasteinen Pulssiannos Glukokortikoidia Potilaille, Joilla on ST-jakson Korkeanousu Infarkti 2 - PULSE-MI 2 -tutkimus (PULSE-MI 2)

TAUSTA Sydänlihaksen reperfuusio ensisijaisella perkutaanisella koronariinterventiolla (PCI), mukaan lukien stentin asentaminen, on tehokkain hoito potilaille, joilla on ST-elevaatiomyokardiainfarkti (STEMI), ja se parantaa merkittävästi ennustetta. Hoidon jatkuvien parannusten vuoksi STEMI-potilaiden kuolleisuus on vähentynyt dramaattisesti, mutta näistä parannuksista huolimatta kuolleisuus näyttää tasaantuneen noin 10 prosenttiin vuoden sisällä. Lisäksi 10 prosentille kehittyy kliinistä sydämen vajaatoimintaa, jonka viiden vuoden kuolleisuus on itsessään 50 prosenttia. Lisäksi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta liittyy huomattavasti heikentyneeseen elämänlaatuun väsymyksen, dyspnean ja alentuneen fyysisen suorituskyvyn vuoksi. Siksi on tarve lisäparannuksille hoidossa, jotta tapahtumien määrä vähenisi entisestään. Yksi tällainen keskeinen tavoite on sydänlihaksen vaurion (infarktin koon) vähentäminen sydämen toiminnan säilyttämiseksi sekä kuolleisuuden ja sydämen vajaatoiminnan estämiseksi. Yksi merkittävä infarktikoon ja kuolleisuuden aiheuttaja on reperfuusivaurio, joka voi vastata jopa 50 prosenttia vaurioituneesta myokardiasta. Reperfuusivaurio tapahtuu ensimmäisten minuuttien ja tuntien aikana verenkierron palauttamisen jälkeen tukkeutuneessa valtimossa, ja reperfuusiterapiaa voidaan siksi pitää "kaksiteräisenä miekana", koska iskeeminen vaurio voi lisäksi pahentua reperfuusivaurion vuoksi. Reperfuusivaurion ilmiötä ei kuitenkaan täysin ymmärretä, eikä ehkäiseviä hoitoja ole olemassa. Useat patofysiologiset tekijät voivat osaltaan aiheuttaa reperfuusivauriota, joista tulehdusta on kuvattu keskeiseksi tekijäksi.

Tulehdus käynnistyy välittömästi akuutin myokardiaalisen iskemian alkamisen jälkeen ja pahenee myöhemmin reperfuusion seurauksena. Siksi tulehdus itsessään voi aiheuttaa liiallista kardiomyosyyttien kuolemaa, mikä johtaa supistuvuuden heikkenemiseen ja infarktikoon kasvuun STEMI:n jälkeen. Lisäksi STEMI:n ja myöhemmän reperfuusion aikana sydänlihas alkaa parantua ja arpeutua, mikä johtaa kammion uudelleenmuovautumiseen, mikä voi aiheuttaa joko kompensatorista hypertrofiaa tai sydänlihaksen ohentumista, mikä voi johtaa vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) alenemiseen ja sydämen vajaatoimintaan. On huomattava, että tulehdus on ratkaisevassa roolissa kammion uudelleenmuovautumisessa AMI:n jälkeen, joten reperfuusivaurioon liittyvä tulehdus voi laajentaa myokardiaalisen vaurion STEMI:n jälkeen.

Glukokortikoidit ovat ratkaisevan tärkeitä systeemisen tulehdusvasteen säätelyssä ja voivat siksi olla hyödyllisiä myokardiaalisen vaurion rajoittamisessa STEMI:n jälkeen. Suoritimme aiemmin vaiheen II satunnaistetun, lumekontrolloidun PULSE-MI-tutkimuksen (marraskuu 2022 – lokakuu 2023) 742 ennalta sairaalassa olevalla STEMI-potilaalla, joka osoitti, että pulssiannos glukokortikoidia oli turvallinen ja paransi LVEF:ää, infarktin kokoa ja mikrovaskulaarista obstruktiota, ja sillä oli taipumus alhaisempaan 3 kuukauden kuolleisuuteen. Koska tutkimus ei kuitenkaan ollut riittävän voimakas kliinisten lopputulosten osalta, on edelleen todistamatta, vähentääkö tämä hoito STEMI:n jälkeistä kuolleisuutta. Siksi tämän prospektiivisen, satunnaistetun tutkimuksen tavoitteena on arvioida ennalta sairaalan pulssiannoksen glukokortikoidin vaikutusta kaikkeen kuolleisuuteen STEMI-potilailla.

Jotta tulehdusasteen vähentäminen olisi tehokasta ja riittävää, interventio on tehtävä mahdollisimman pian mahdollisimman lähellä iskemian alkamista, kuten potilaiden oireiden alkamisesta tunnistetaan, ja ennen revaskularisaatiota ensisijaisella PCI:llä ennalta sairaalassa, koska vaikutus on voimakkaampi, jos hoito aloitetaan varhain STEMI:n puhkeamisen jälkeen. Reperfuusion aiheuttaman tulehduksen lisäksi iskemia itsessään, välittömästi valtimon tukkeutumisen jälkeen, aiheuttaa tulehdusta. Siksi interventio on aloitettava ambulanssissa, jotta pulssiglukokortikoidihoidon mahdolliset hyödylliset vaikutukset saataisiin aikaan mahdollisimman pian. Siksi suorittamalla interventio ennalta sairaalassa tutkijat odottavat, että osallistumisella tutkimukseen on potentiaalia tuottaa potilaalle suoraa kliinisesti merkityksellistä hyötyä, mikä johtaa alentuneeseen kaikenlaiseen kuolleisuuteen STEMI-potilailla.

HYPTOTEESI Potilailla, joilla on STEMI ja jotka saavat ensisijaista PCI:ta, 250 mg metylprednisolonia, joka annetaan ennalta sairaalassa, vähentää kaikenlaista kuolleisuutta.

OTOSKOKO Ensisijainen päätepiste on kaikenlainen kuolleisuus vuosi sen jälkeen, kun viimeinen potilas on otettu mukaan. Tutkimuksen mediaaniseuranta odotetaan olevan 3 vuotta ja vähimmäisseuranta 1 vuosi. PULSE-MI-tutkimuksen ja DANAMI-3-tutkimuksen löydöksiin perustuvana arviona arvioitu tapahtumien määrä lumeryhmässä on 9 prosenttia seurannan aikana. Glukokortikoidin odotetaan vähentävän kaikenlaista kuolleisuutta vastaavan 0,77:n hazardisuhteeseen. Jotta ensisijaisen lopputuloksen väheneminen voidaan osoittaa 80 prosentin voimalla 5 prosentin merkitsevyystasolla, tarvitaan 2602 potilasta kussakin hoitoryhmässä, eli yhteensä 5204 potilasta. Ensisijaiset analyysit tehdään intention-to-treat-periaatteen mukaisesti.