Prehospital Pulsdos Glukokortikoid hos Patienter med ST-segment Elevation Myokardinfarkt 2 - PULSE-MI 2-studien (PULSE-MI 2)

BAKGRUND Myokardiell reperfusion med primär perkutan koronarintervention (PCI) inklusive stentimplantation är den mest effektiva behandlingen för patienter med (STEMI) och förbättrar prognosen avsevärt. På grund av kontinuerliga förbättringar i behandlingen har dödligheten för patienter med STEMI minskat dramatiskt, men trots dessa förbättringar verkar dödligheten ha nått en platå på cirka 10 % inom 1 år. Dessutom utvecklar 10 % klinisk hjärtsvikt med en per se 50 % dödlighet inom 5 år. Vidare är kongestiv hjärtsvikt förknippad med en kraftigt nedsatt livskvalitet på grund av trötthet, dyspné och minskad träningskapacitet. Således finns det ett behov av ytterligare förbättringar i behandlingen för att driva ner händelsefrekvensen ytterligare. Ett sådant nyckelmål är att minska skadan på hjärtmuskeln (infarktstorlek) för att bevara hjärtfunktionen och förhindra dödlighet och hjärtsvikt. En stor drivkraft för infarktstorlek och dödlighet är reperfusionsskada, som kan stå för upp till 50 % av den skadade myokardiet. Reperfusionsskada inträffar inom de första minuterna till timmarna efter återställandet av blodflödet i den ockluderade artären, och reperfusionsterapi kan därför betraktas som ett "tveeggat svärd", eftersom den ischemiska skadan dessutom kan förvärras av reperfusionsskada. Emellertid är fenomenet reperfusionsskada inte helt förstått, och inga förebyggande behandlingar finns. Flera patofysiologiska faktorer kan bidra till reperfusionsskada, varav inflammation har beskrivits som en nyckelfaktor.

Inflammation induceras omedelbart efter insättandet av akut myokardiell ischemi och förvärras därefter efter reperfusion. Således kan inflammation per se driva överdriven kardiomyocytdöd, vilket resulterar i minskad kontraktilitet och ökad infarktstorlek efter STEMI. Dessutom, under förloppet efter STEMI och efterföljande reperfusion, börjar myokardiet läka och ärra, vilket leder till omvandling av ventrikeln som potentiellt kan orsaka antingen kompensatorisk hypertrofi eller förtunning av myokardiet, vilket kan leda till minskad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) och hjärtsvikt. Det är värt att notera att inflammation spelar en kritisk roll i ventrikulär omvandling efter AMI, så inflammation i samband med reperfusionsskada kan utöka myokardskadan efter STEMI.

Glukokortikoider är avgörande för regleringen av den systemiska inflammatoriska responsen och kan därför vara fördelaktiga för att begränsa myokardskada efter STEMI. Vi genomförde tidigare den fas II randomiserade, placebokontrollerade PULSE-MI-studien (nov 2022-okt 2023) på 742 prehospitala STEMI-patienter, som visade att pulsdos glukokortikoid var säkert och förbättrade LVEF, infarktstorlek och mikrovaskulär obstruktion, med en trend mot lägre 3-månadersdödlighet. Emellertid, eftersom studien inte var dimensionerad för kliniska utfall, är det fortfarande oprövat om denna behandling minskar dödligheten efter STEMI. Således är syftet med denna prospektiva, randomiserade studie att utvärdera effekten av prehospital pulsdos glukokortikoid på allmän dödlighet hos patienter med STEMI.

För att effektivt och adekvat minska graden av inflammation ska interventionen göras så snart som möjligt så nära insättandet av ischemi, som erkänns från patienternas symtomdebut, och före revaskularisering med primär PCI i prehospital miljö, eftersom effekten är mer uttalad om behandlingen inleds tidigt efter insättandet av STEMI. Utöver reperfusionsinducerad inflammation inducerar ischemi själv, omedelbart efter ocklusion av artären, inflammation. Således behövs initiering av interventionen i ambulansen för att uppnå de potentiellt fördelaktiga effekterna av pulsgukokortikoidterapi så snart som möjligt. Således, genom att utföra interventionen i prehospital miljö, förväntar sig forskarna att deltagande i studien kommer att ha potential att ge en direkt kliniskt relevant fördel för patienten, vilket resulterar i minskad allmän dödlighet hos patienter med STEMI.

HYPOTES I patienter med STEMI som genomgår primär PCI minskar 250 mg metylprednisolon administrerat i prehospital miljö allmän dödlighet.

STICKPROVSTORLEK Det primära slutpunkten är allmän dödlighet ett år efter att den sista patienten har inkluderats. Medianuppföljningen av studien förväntas vara 3 år och minsta uppföljning på 1 år. Som en uppskattning baserad på fynd från PULSE-MI-studien och DANAMI-3-studien är den beräknade händelsefrekvensen i placebogruppen 9 % under uppföljningen. Glukokortikoid förväntas minska allmän dödlighet motsvarande en hazardkvot på 0,77. För att påvisa minskningen i det primära utfallsmåttet med 80 % styrka på en 5 % signifikansnivå behövs 2602 patienter i varje behandlingsarm, alltså 5204 patienter totalt. De primära analyserna kommer att följa intention to treat-principen.