Prehospital pulsdose glukokortikoid hos pasienter med ST-segment hevingsmyokardieinfarkt 2 - PULSE-MI 2-studien (PULSE-MI 2)

BAKGRUNN Myokardiell reperfusjon med primær perkutan koronarintervensjon (PCI) inkludert stentimplantasjon er den mest effektive behandlingen for pasienter med (STEMI) og forbedrer prognosen betydelig. På grunn av kontinuerlige forbedringer i behandlingen har dødeligheten for pasienter med STEMI redusert dramatisk, men til tross for disse forbedringene ser dødeligheten ut til å ha nådd et platå på rundt 10 % innen 1 år. I tillegg utvikler 10 % klinisk hjertesvikt med en dødelighet på 50 % innen 5 år. Dessuten er kongestiv hjertesvikt forbundet med en sterkt nedsatt livskvalitet på grunn av tretthet, dyspné og redusert treningskapasitet. Derfor er det behov for ytterligere forbedring i behandlingen for å presse hendelsesratene ytterligere ned. Et slikt viktig mål er å redusere skaden på hjertemuskelen (infarktstørrelse) for å bevare hjertefunksjonen og forhindre dødelighet og hjertesvikt. En stor drivkraft for infarktstørrelse og dødelighet er reperfusjonsskade som kan stå for opptil 50 % av det skadede myokardiet. Reperfusjonsskade oppstår i løpet av de første minuttene til timene etter gjenopprettelse av blodstrømmen i den okkluderte arterien, og reperfusjonsterapi kan derfor betraktes som et "tveegget sverd", siden iskemisk skade i tillegg kan forverres av reperfusjonsskade. Imidlertid er fenomenet reperfusjonsskade ikke fullstendig forstått, og det finnes ingen forebyggende behandlinger. Flere patofysiologiske faktorer kan bidra til reperfusjonsskade, hvor betennelse er beskrevet som en nøkkelfaktor.

Betennelse utløses umiddelbart etter starten av akutt myokardieiskemi og forverres deretter etter reperfusjon. Derfor kan betennelse i seg selv føre til overdreven kardiomyocytdød som resulterer i redusert kontraktilitet og økt infarktstørrelse etter STEMI. Dessuten, i løpet av tiden etter STEMI og påfølgende reperfusjon, begynner myokardiet å helbrede og danne arrvev, noe som resulterer i omforming av ventrikkelen som potensielt kan føre til enten kompensatorisk hypertrofi eller fortynning av myokardiet, noe som kan føre til redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) og hjertesvikt. Det er verdt å merke seg at betennelse spiller en kritisk rolle i ventrikkelremodellering etter AMI, og betennelse i forbindelse med reperfusjonsskade kan derfor utvide myokardskaden etter STEMI.

Glukokortikoider er avgjørende i reguleringen av den systemiske inflammatoriske responsen og kan derfor være gunstige for å begrense myokardskade etter STEMI. Vi gjennomførte tidligere den fase II randomiserte, placebokontrollerte PULSE-MI-studien (nov. 2022-okt. 2023) med 742 prehospitale STEMI-pasienter, som viste at puls-dose glukokortikoid var trygt og forbedret LVEF, infarktstørrelse og mikrovaskulær obstruksjon, med en tendens mot lavere 3-måneders dødelighet. Men siden studien ikke var dimensjonert for kliniske utfall, er det fortsatt ubevist om denne behandlingen reduserer dødelighet etter STEMI. Målet med denne prospektive, randomiserte studien er derfor å evaluere effekten av prehospital puls-dose glukokortikoid på all-cause dødelighet hos pasienter med STEMI.

For å redusere graden av betennelse effektivt og tilstrekkelig, må intervensjonen gjøres så snart som mulig, så nær som mulig starten av iskemi, slik det gjenkjennes fra pasientens symptomdebut, og før revaskularisering med primær PCI i prehospital setting, siden effekten er mer uttalt hvis behandlingen startes tidlig etter starten av STEMI. I tillegg til reperfusjon-indusert betennelse, induserer iskemi i seg selv, umiddelbart etter okklusjon av arterien, betennelse. Derfor er det nødvendig å starte intervensjonen i ambulansen for å oppnå de potensielt gunstige effektene av puls glukokortikoidterapi så snart som mulig. Ved å utføre intervensjon i prehospital setting forventer forskerne at deltakelse i studien vil ha potensial til å gi en direkte klinisk relevant fordel for pasienten som resulterer i redusert all-cause dødelighet hos pasienter med STEMI.

HYPOTESE Hos pasienter med STEMI som gjennomgår primær PCI, reduserer 250 mg metylprednisolon administrert i prehospital setting all-cause dødelighet.

STIKKPRØVESTØRRELSE Primærendepunktet er all-cause dødelighet ett år etter at den siste pasienten er inkludert. Median oppfølgingsperiode for studien forventes å være 3 år og minimumsoppfølgning på 1 år. Basert på funn fra PULSE-MI-studien og DANAMI-3-studien, estimeres hendelsesraten i placebogruppen til 9 % under oppfølgingen. Glukokortikoid forventes å redusere all-cause dødelighet tilsvarende en hazard ratio på 0,77. For å påvise reduksjonen i det primære utfallet med 80 % styrke på et 5 % signifikansnivå, trengs 2602 pasienter i hver behandlingsgruppe, dermed 5204 pasienter totalt. De primære analysene vil følge intensjon-til-behandling-prinsippet.