Прегоспитальное пульс-дозное применение глюкокортикоидов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 2 - исследование PULSE-MI 2 (PULSE-MI 2)

ОБОСНОВАНИЕ Миокардиальная реперфузия с использованием первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), включая имплантацию стента, является наиболее эффективным методом лечения пациентов с (ИМпST) и значительно улучшает прогноз. Благодаря постоянному совершенствованию лечения смертность пациентов с ИМпST резко снизилась, но, несмотря на эти улучшения, уровень смертности, по-видимому, достиг плато примерно на уровне 10% в течение 1 года. Кроме того, у 10% развивается клиническая сердечная недостаточность с собственной смертностью 50% в течение 5 лет. Более того, застойная сердечная недостаточность связана с сильно нарушенным качеством жизни из-за усталости, одышки и сниженной толерантности к физической нагрузке. Таким образом, существует необходимость в дальнейшем улучшении лечения для дальнейшего снижения частоты событий. Одной из таких ключевых целей является уменьшение повреждения сердечной мышцы (размера инфаркта) для сохранения функции сердца и предотвращения смертности и сердечной недостаточности. Одним из основных факторов, определяющих размер инфаркта и смертность, является реперфузионное повреждение, которое может составлять до 50% поврежденного миокарда. Реперфузионное повреждение происходит в первые минуты и часы после восстановления кровотока в окклюзированной артерии, и поэтому реперфузионную терапию можно рассматривать как «палку о двух концах», поскольку ишемическое повреждение может дополнительно усугубляться реперфузионным повреждением. Однако феномен реперфузионного повреждения до конца не изучен, и не существует профилактических методов лечения. Множественные патофизиологические факторы могут способствовать реперфузионному повреждению, среди которых воспаление было описано как ключевой фактор.

Воспаление индуцируется сразу после начала острой ишемии миокарда и впоследствии усугубляется после реперфузии. Следовательно, само воспаление может вызывать чрезмерную гибель кардиомиоцитов, приводя к снижению сократимости и увеличению размера инфаркта после ИМпST. Более того, в процессе после ИМпST и последующей реперфузии миокард начинает заживать и рубцеваться, что приводит к ремоделированию желудочка, потенциально вызывая либо компенсаторную гипертрофию, либо истончение миокарда, что может привести к снижению фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и сердечной недостаточности. Примечательно, что воспаление играет критическую роль в ремоделировании желудочка после ОИМ, поэтому воспаление, связанное с реперфузионным повреждением, может расширять повреждение миокарда после ИМпST.

Глюкокортикоиды играют решающую роль в регуляции системного воспалительного ответа и поэтому могут быть полезны для ограничения повреждения миокарда после ИМпST. Ранее мы провели рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II PULSE-MI (ноябрь 2022 - октябрь 2023) на 742 пациентах с догоспитальным ИМпST, показав, что пульс-доза глюкокортикоида безопасна и улучшает ФВЛЖ, размер инфаркта и микрососудистую обструкцию с тенденцией к снижению 3-месячной смертности. Однако, поскольку исследование не было рассчитано на клинические исходы, остается недоказанным, снижает ли это лечение смертность после ИМпST. Таким образом, целью этого проспективного рандомизированного исследования является оценка влияния догоспитальной пульс-дозы глюкокортикоида на общую смертность у пациентов с ИМпST.

Для эффективного и адекватного снижения степени воспаления вмешательство должно быть проведено как можно раньше, как можно ближе к началу ишемии, как это признано по началу симптомов у пациентов, и до реваскуляризации с помощью первичного ЧКВ в догоспитальных условиях, поскольку эффект более выражен, если лечение начато рано после начала ИМпST. В дополнение к воспалению, индуцированному реперфузией, сама ишемия, сразу после окклюзии артерии, индуцирует воспаление. Следовательно, для получения потенциально благоприятных эффектов пульс-терапии глюкокортикоидами как можно раньше необходимо начать вмешательство в машине скорой помощи. Таким образом, проводя вмешательство в догоспитальных условиях, исследователи ожидают, что участие в исследовании будет иметь потенциал для получения прямой клинически значимой пользы для пациента, приводящей к снижению общей смертности у пациентов с ИМпST.

ГИПОТЕЗА У пациентов с ИМпST, подвергающихся первичному ЧКВ, 250 мг метилпреднизолона, введенные в догоспитальных условиях, снижают общую смертность.

РАЗМЕР ВЫБОРКИ Первичной конечной точкой является общая смертность через один год после включения последнего пациента. Ожидается, что медиана наблюдения в исследовании составит 3 года, а минимальное наблюдение — 1 год. По оценке, основанной на результатах исследования PULSE-MI и исследования DANAMI-3, расчетная частота событий в группе плацебо составляет 9% в течение периода наблюдения. Ожидается, что глюкокортикоид снизит общую смертность, что соответствует отношению рисков 0,77. Для демонстрации снижения первичного исхода с мощностью 80% на уровне значимости 5% необходимо 2602 пациента в каждой группе лечения, таким образом, всего 5204 пациента. Первичные анализы будут проводиться по принципу «намерение лечить».