Przedhospitalna glikokortykoidoterapia pulsowa u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST 2 – Badanie PULSE-MI 2 (PULSE-MI 2)

TŁO Reperfuzja mięśnia sercowego przy użyciu pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), w tym implantacji stentu, jest najbardziej skutecznym leczeniem dla pacjentów z (STEMI) i znacząco poprawia rokowanie. Dzięki ciągłym ulepszeniom w leczeniu śmiertelność pacjentów z STEMI dramatycznie spadła, ale pomimo tych postępów wskaźnik śmiertelności wydaje się osiągnąć plateau na poziomie około 10% w ciągu 1 roku. Dodatkowo u 10% rozwija się kliniczna niewydolność serca z samoistną 50% śmiertelnością w ciągu 5 lat. Co więcej, zastoinowa niewydolność serca wiąże się z bardzo upośledzoną jakością życia z powodu duszności zmęczeniowej i zmniejszonej wydolności fizycznej. Dlatego istnieje potrzeba dalszej poprawy leczenia, aby jeszcze bardziej obniżyć wskaźniki zdarzeń. Jednym z takich kluczowych celów jest zmniejszenie uszkodzenia mięśnia sercowego (rozmiaru zawału) w celu zachowania funkcji serca i zapobiegania śmiertelności oraz niewydolności serca. Głównym czynnikiem wpływającym na rozmiar zawału i śmiertelność jest uszkodzenie reperfuzyjne, które może odpowiadać za nawet 50% uszkodzonego mięśnia sercowego. Uszkodzenie reperfuzyjne występuje w ciągu pierwszych minut do godzin po przywróceniu przepływu krwi w zamkniętej tętnicy, dlatego terapię reperfuzyjną można uznać za „obosieczny miecz”, ponieważ uszkodzenie niedokrwienne może dodatkowo ulec pogorszeniu przez uszkodzenie reperfuzyjne. Jednak zjawisko uszkodzenia reperfuzyjnego nie jest w pełni zrozumiane i nie istnieją żadne metody zapobiegawcze. Wiele czynników patofizjologicznych może przyczyniać się do uszkodzenia reperfuzyjnego, z których stan zapalny został opisany jako kluczowy czynnik.

Stan zapalny jest wywoływany natychmiast po wystąpieniu ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego i następnie nasila się po reperfuzji. Stąd sam stan zapalny może powodować nadmierną śmierć kardiomiocytów, prowadząc do zmniejszonej kurczliwości i zwiększonego rozmiaru zawału po STEMI. Co więcej, w przebiegu po STEMI i następującej reperfuzji mięsień sercowy zaczyna się goić i bliznowacieć, co prowadzi do przebudowy komory, potencjalnie powodując albo kompensacyjny przerost, albo ścieńczenie mięśnia sercowego, co może prowadzić do zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i niewydolności serca. Warto zauważyć, że stan zapalny odgrywa kluczową rolę w przebudowie komory po AMI, dlatego stan zapalny związany z uszkodzeniem reperfuzyjnym może rozszerzać uszkodzenie mięśnia sercowego po STEMI.

Glukokortykoidy są kluczowe w regulacji ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i dlatego mogą być korzystne w ograniczaniu uszkodzenia mięśnia sercowego po STEMI. Wcześniej przeprowadziliśmy fazę II randomizowanego, kontrolowanego placebo badania PULSE-MI (listopad 2022-październik 2023) u 742 przedszpitalnych pacjentów z STEMI, wykazując, że glukokortykoid w dawce pulsowej był bezpieczny i poprawiał LVEF, rozmiar zawału oraz niedrożność mikrokrążenia, z tendencją do niższej 3-miesięcznej śmiertelności. Jednak ponieważ badanie nie miało mocy statystycznej dla wyników klinicznych, pozostaje nieudowodnione, czy to leczenie zmniejsza śmiertelność po STEMI. Dlatego celem tego prospektywnego, randomizowanego badania jest ocena wpływu przedszpitalnego glukokortykoidu w dawce pulsowej na śmiertelność z wszystkich przyczyn u pacjentów z STEMI.

Aby skutecznie i odpowiednio zmniejszyć stopień stanu zapalnego, interwencja musi być przeprowadzona jak najszybciej, jak najbliżej początku niedokrwienia, rozpoznanego z początku objawów pacjentów, i przed rewaskularyzacją za pomocą pierwotnej PCI w warunkach przedszpitalnych, ponieważ efekt jest bardziej wyraźny, jeśli leczenie zostanie rozpoczęte wcześnie po wystąpieniu STEMI. Oprócz stanu zapalnego indukowanego reperfuzją, samo niedokrwienie, natychmiast po zamknięciu tętnicy, wywołuje stan zapalny. Dlatego rozpoczęcie interwencji w karetce jest konieczne, aby jak najszybciej wykorzystać potencjalne korzystne efekty terapii glukokortykoidami w dawce pulsowej. Zatem przeprowadzając interwencję w warunkach przedszpitalnych, badacze spodziewają się, że udział w badaniu będzie miał potencjał, aby przynieść bezpośrednią klinicznie istotną korzyść dla pacjenta, skutkującą zmniejszoną śmiertelnością z wszystkich przyczyn u pacjentów z STEMI.

HIPOTEZA U pacjentów z STEMI poddawanych pierwotnej PCI, 250 mg metyloprednizolonu podane w warunkach przedszpitalnych zmniejsza śmiertelność z wszystkich przyczyn.

WIELKOŚĆ PRÓBY Pierwszym punktem końcowym jest śmiertelność z wszystkich przyczyn rok po włączeniu ostatniego pacjenta. Mediana obserwacji w badaniu oczekiwana jest na 3 lata, a minimalny okres obserwacji to 1 rok. Jako oszacowanie oparte na wynikach badania PULSE-MI i badania DANAMI-3, szacowany wskaźnik zdarzeń w grupie placebo wynosi 9% w okresie obserwacji. Oczekuje się, że glukokortykoid zmniejszy śmiertelność z wszystkich przyczyn odpowiadającą współczynnikowi hazardu 0,77. Aby wykazać zmniejszenie w pierwotnym wyniku z 80% mocą na poziomie istotności 5%, potrzebnych jest 2602 pacjentów w każdej grupie leczenia, czyli łącznie 5204 pacjentów. Główne analizy będą przeprowadzone według zasady intencji leczenia