Glucocorticoide en Dosis Pulsátil Prehospitalario en Pacientes con Infarto de Miocardio con Elevación del Segmento ST 2 - El Ensayo PULSE-MI 2 (PULSE-MI 2)

ANTECEDENTES La reperfusión miocárdica mediante intervención coronaria percutánea primaria (ICP) con implante de stent es el tratamiento más eficaz para pacientes con (IAMCEST) y mejora significativamente el pronóstico. Debido a las mejoras continuas en el tratamiento, la mortalidad de los pacientes con IAMCEST ha disminuido drásticamente, pero a pesar de estas mejoras, la tasa de mortalidad parece haber alcanzado una meseta en torno al 10% dentro del primer año. Además, el 10% desarrolla insuficiencia cardíaca clínica con una mortalidad per se del 50% en 5 años. Por otra parte, la insuficiencia cardíaca congestiva se asocia con una calidad de vida muy deteriorada debido a la fatiga, disnea y capacidad de ejercicio reducida. Por lo tanto, es necesario seguir mejorando el tratamiento para reducir aún más las tasas de eventos. Uno de estos objetivos clave es reducir el daño al músculo cardíaco (tamaño del infarto) para preservar la función cardíaca y prevenir la mortalidad y la insuficiencia cardíaca. Un factor principal del tamaño del infarto y la mortalidad es la lesión por reperfusión, que puede representar hasta el 50% del miocardio dañado. La lesión por reperfusión ocurre en los primeros minutos u horas tras la restauración del flujo sanguíneo en la arteria ocluida, por lo que la terapia de reperfusión puede considerarse una "espada de doble filo", ya que la lesión isquémica puede verse además agravada por la lesión por reperfusión. Sin embargo, el fenómeno de la lesión por reperfusión no se comprende completamente, y no existen tratamientos preventivos. Múltiples factores fisiopatológicos pueden contribuir a la lesión por reperfusión, de los cuales la inflamación se ha descrito como un factor clave.

La inflamación se induce inmediatamente después del inicio de la isquemia miocárdica aguda y se exacerba posteriormente tras la reperfusión. Por lo tanto, la inflamación per se puede impulsar una muerte excesiva de cardiomiocitos, lo que resulta en una contractilidad disminuida y un tamaño de infarto aumentado tras el IAMCEST. Además, en el curso posterior al IAMCEST y a la reperfusión subsiguiente, el miocardio comienza a curarse y cicatrizar, lo que resulta en un remodelado del ventrículo que potencialmente causa hipertrofia compensatoria o adelgazamiento del miocardio, lo que puede llevar a una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida e insuficiencia cardíaca. Cabe destacar que la inflamación juega un papel crítico en el remodelado ventricular tras el IAM, por lo que la inflamación relacionada con la lesión por reperfusión puede extender el daño miocárdico tras el IAMCEST.

Los glucocorticoides son cruciales en la regulación de la respuesta inflamatoria sistémica y, por lo tanto, pueden ser beneficiosos para limitar la lesión miocárdica tras el IAMCEST. Anteriormente realizamos el ensayo aleatorizado de fase II controlado con placebo PULSE-MI (nov 2022-oct 2023) en 742 pacientes prehospitalarios con IAMCEST, mostrando que la dosis en pulsos de glucocorticoides fue segura y mejoró la FEVI, el tamaño del infarto y la obstrucción microvascular, con una tendencia hacia una menor mortalidad a los 3 meses. Sin embargo, dado que el ensayo no tenía potencia para resultados clínicos, sigue sin probarse si este tratamiento reduce la mortalidad tras el IAMCEST. Por lo tanto, el objetivo de este ensayo prospectivo y aleatorizado es evaluar el efecto de la dosis en pulsos de glucocorticoides prehospitalaria sobre la mortalidad por todas las causas en pacientes con IAMCEST.

Para reducir el grado de inflamación de manera efectiva y adecuada, la intervención debe realizarse lo antes posible, lo más cerca posible del inicio de la isquemia, según se reconoce desde el debut de los síntomas del paciente, y antes de la revascularización con ICP primaria en el entorno prehospitalario, ya que el efecto es más pronunciado si el tratamiento se inicia temprano después del inicio del IAMCEST. Además de la inflamación inducida por la reperfusión, la isquemia misma, inmediatamente después de la oclusión de la arteria, induce inflamación. Por lo tanto, se necesita iniciar la intervención en la ambulancia para aprovechar los efectos potencialmente beneficiosos de la terapia con glucocorticoides en pulsos lo antes posible. Así, al realizar la intervención en el entorno prehospitalario, los investigadores esperan que la participación en el ensayo tenga el potencial de producir un beneficio clínicamente relevante directo para el paciente, resultando en una reducción de la mortalidad por todas las causas en pacientes con IAMCEST.

HIPÓTESIS En pacientes con IAMCEST sometidos a ICP primaria, 250 mg de metilprednisolona administrados en el entorno prehospitalario reducen la mortalidad por todas las causas.

TAMAÑO DE LA MUESTRA El criterio de valoración principal es la mortalidad por todas las causas un año después de que se haya incluido el último paciente. Se espera que la mediana de seguimiento del ensayo sea de 3 años y un seguimiento mínimo de 1 año. Como estimación basada en los hallazgos del ensayo PULSE-MI y el ensayo DANAMI-3, la tasa de eventos estimada en el brazo de placebo es del 9% durante el seguimiento. Se espera que los glucocorticoides reduzcan la mortalidad por todas las causas correspondiendo a un hazard ratio de 0,77. Para demostrar la reducción en el resultado principal con un poder del 80% a un nivel de significación del 5%, se necesitan 2602 pacientes en cada brazo de tratamiento, es decir, 5204 pacientes en total. Los análisis principales se realizarán según el principio de intención de tratar.